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CDE 文章
存放时限的技术要求及审评考虑
作者：徐晓宏，孙利民，韩云川，田洁等
摘要
目的：通过讨论中间产品/待包装产品存放时限的重要意义、法规要求及研究中需考虑的内容，以期为药品生产过程中中间产品/待包装产品存放时限研究提供指导和参考。
方法：主要梳理了国外相关指南和当前国内审评技术要求，结合日常药学审评工作，以口服固体包衣片为例对中间产品/待包装产品存放时限的研究内容进行了讨论。
结果与结论：无论从GMP角度还是审评角度，在非连续生产中（尤其需要特殊贮存的产品），中间产品/待包装产品存放时限的研究均需引起研究者的足够关注，应结合各监管机构相关指南、当前国内审评技术要求以及产品特点，对中间产品/待包装产品进行考察，以保证终产品符合质量标准。
前言
随着ICH相关指导原则在我国的逐步实施，国际通用的研发和控制理念也逐步在国内推行，对于药品质量控制不再仅依靠终产品检验，而是通过将质控点前移，从源头控制、过程控制和终点控制整体去把握产品质量。制剂的中间产品/待包装产品（即注册申报资料中的中间体）作为过程控制的关键部分，不仅要关注它们的质量标准（如项目设置的全面性及合理性），还要关注它们的贮藏条件和存放时限。中间产品/待包装产品质量作为生产过程控制是产品符合质量标准的重要保证，需引起足够重视。
生产工艺通常包括一系列的单元操作，是将中间产品加工成待包装产品的过程[1]。中间产品指完成部分加工步骤的产品，尚需进一步加工方可成为待包装产品；待包装产品指尚未进行包装但已完成所有其他加工工序的产品[2]。存放时限是指物料（预处理后原材料、中间产品和待包装产品）在规定条件下存放并确保能持续符合既定质量标准的时间[3]。在生产中中间产品/待包装产品可能会因为企业生产排产、异地转运等情况有短暂的贮藏时间，在该时间段内如出现稳定性问题，会影响后续的生产工序，甚至产品质量。例如，硝苯地平遇光易降解，中间产品/待包装产品如果包装或者存放条件不当有可能发生降解反应，影响产品的有效性和安全性；阿莫西林克拉维酸钾易吸湿，如储存不当，中间产品（颗粒）可能会吸湿，从而导致压片时黏冲，同时也易降解产生杂质。存放时限研究可以确定物料在加工结束到下一工序之前适于保持混合或待包装等状态的时间，建立不同生产工序物料保存的时间限度，确保物料的质量在存放时限内不会超出验收标准。在产品研发过程中，应根据产品特性，基于风险进行存放时限研究，为预处理后的原材料、中间产品/待包装产品质量变化提供数据支撑，以保证终产品符合质量标准的要求。
依据《药品注册管理办法》，核准的药品生产工艺是药品注册证书的一部分。对于非连续生产的情况，药品生产工艺中应包括中间产品/待包装产品的贮藏条件及时限信息。目前国内尚无有针对性的供生产企业研究参考的审评指导原则，