2023年9月28日，北京大学药学院天然药物及仿生药物全国重点实验室焦宁教授团队联合山东大学于晓教授团队、北京大学孙金鹏教授团队在国际著名期刊Nature Metabolism在线发表了题为 “Functional screening and rational design of compounds targeting GPR132 to treat diabetes” 的研究论文。
糖尿病是全球对人类健康有害且最难根治的代谢疾病之一。近期研究发现，糖尿病发展过程中慢性炎症反应是导致其不可逆转的关键因素，但这一过程的机制并不清楚，也尚无有效的干预策略。尽管有研究揭示胰岛驻留型巨噬细胞介导的炎症以及脂质代谢平衡在糖尿病发展中的关键作用，但是胰岛驻留巨噬细胞是如何启动重编程并诱导胰岛炎症信号，其机制尚不清楚，胰岛巨噬细胞介导的炎症也缺乏有效干预手段。
联合研究团队发现氧化脂肪酸脂代谢产物激活GPR132对胰岛驻留型巨噬细胞重编程发挥重要的调控作用，是促发胰岛炎症的重要原因之一。进一步通过冷冻电镜结构阐明GPR132识别内源性配体9(S)-HODE，NPGLY并激活的分子机制。基于以上识别特征，联合研究团队通过虚拟筛选课题组NOX多样性小分化合物库，发现苗头化合物NOX-6-1（EC50约为1124nM），进一步通过理性药物设计、合成药物化学和药理学表征，开发了靶向GPR132的高亲和力及选择性拮抗剂候选小分子NOX-6-18（IC50约为17nM），能够显著改善糖尿病小鼠的胰岛炎症水平，并增强糖代谢稳态，为治疗糖尿病提供了新的思路。
北京大学博士生王佳乐、博士后豆晓东，山东大学特别资助类博士后程杰、博士生高明新，北京大学博士生徐国峰、丁金辉及中科院物理所副主任工程师丁玮为