天然产物在药物的发现和研制中发挥着重要作用,以天然产物为基础研制和开发新药一直是化学界和医药界重点关注的领域[1, 2]。 天然产物虽然在整个已知化合物中所占比例很小,但以之为基础发展成为新药的比例却很大。1981-2014年间批准上市的1 562个药物中约有一半与天然产物有关;1940-2014年间,国际上共有175个小分子药物被批准用于癌症治疗,其中有85个 (即约49%) 来源于天然产物或其衍生物[3]。这些有价值的天然产物通常在原物种中含量很低,化学提取不仅成本高,而且会对环境资源造成破坏;有些天然产物由于含有多个手性中心或结构不稳定,用化学方法全合成难度很大,因此,利用合成生物学技术合成具有药用价值的天然产物受到越来越多的关注。目前,已有学者在工程菌中成功异源合成了萜类化合物青蒿素和人参皂苷、生物碱类化合物诺斯卡品、黄酮类化合物儿茶素和柚皮素等重要天然产物[2, 4]。
虽然天然产物合成生物学研究进展迅速,但是使异源合成的目标产物的产量达到工业化生产水平依然是一项富有挑战性的任务。由于底盘细胞是非常复杂的系统,外源途径的导入会使底盘系统产生一系列反应,包括生长速率的调节、热激反应、压力反应、严谨反应等[5],进而引起质粒的不稳定、细胞的裂解和细胞遗传信息的改变,导致产物无法合成或产量极低。