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为什么会得骨髓增生异常综合征(MDS)?还可以治愈吗? - 丁香园<罕见病用药难治吗为什么不能治>

什么是骨髓增生异常综合征(MDS)?发病机制是什么?如何诊断分型?预后怎么样呢?怎么治疗更好呢……高博医学(血液病)北京研究中心·北京博仁医院李智慧医生为患者和家属朋友进行了全面细致科普,希望为大家带来指导和帮助~

骨髓增生异常综合征(MDS)是起源于造血干细胞的一组异质性髓系克隆性疾病,特点是髓系细胞发育异常,主要表现为无效造血、难治性血细胞减少,既有骨髓衰竭特征又有向急性髓系白血病(AML)转化的高风险。

1976 年后随着对疾病认识的发展,将 MDS 分为 RAEB、CMML 等类型,直到 2016 年世界卫生组织(WHO)将 MDS 的分类确立为 MDS-SLD、MDS-MLD、MDS-EB1、MDS-EB2、5q-syndrome、MDS-U 等几种类型。

MDS 是一种老年性疾病,好发于 70 岁以上人群。MDS 年发病率为 2.1-12.6/10 万人,70 岁以上人群的发病率是普通人群的 25 倍,平均诊断年龄为 70-75 岁,而中国的发病年龄为 49-62 岁。MDS 的发病还具有地域特征,亚太地区患病人群占总患病人群的一半以上,我国的发病率也一直居高不下。

此外,老年、男性、应用化疗/放疗等抗肿瘤治疗史、有接触有机溶剂等环境毒素接触史、吸烟以及一些先天性/遗传学疾病如范可尼贫血等是导致 MDS 发病的危险因素。

MDS 的发病机制是什么?

MDS 的发病机制十分复杂,免疫攻击、环境暴露、衰老、放疗和化疗等因素导致微环境变化、免疫失调、成骨细胞功能障碍、体细胞基因突变(表观遗传调控基因及剪接体基因突变)、表观遗传学改变(启动子甲基化)、联合单倍体功能不足等,进而会导致祖细胞凋亡增加、分化缺陷出现克隆性扩增,导致 MDS 启动细胞向 AML 转化。

因此,MDS 的发病与细胞遗传学、免疫系统及骨髓造血微环境等多种因素相关,是一个多步骤的过程,仅一个等位基因的缺失/失活很少会导致肿瘤的发生或恶性克隆的增殖。

2023 NCCN 指南中也提示,MDS 的发病是由 ICUS、IDUS、CHIP、CCUS 逐渐演变到 MDS 的过程,体细胞突变、克隆性染色体核型异常、骨髓造血衰竭、全血细胞减少等也呈渐进发展。

MDS 如何诊断分型?

2016 年,世界卫生组织(WHO)根据血液学特征及骨髓形态特征将 MDS 分为 MDS 伴单系病态造血(MDS-SLD)、MDS 伴环形铁粒幼细胞(MDS-RS)、MDS 伴多系血细胞发育异常(MDS-MLD)、MDS-EB1、MDS-EB2、分类不明确的 MDS(MDS-U)、5q 综合征(5q-syndrome)、儿童难治性红细胞减少症及 MDS-EBT 等类型。

其中 MDS-EB1、MDS-EB2、MDS-EBT 的区别在于外周血幼稚细胞比例分别为 2%-4%,5%-19%,5%-19%;骨髓幼稚细胞比例分别为 5%-9%,10%-19%,20%-29%。

2017 维也纳关于 MDS 诊断的最低标准指出,满足 2 条必要条件、1 条确定标准及 2 条辅助标准即可诊断 MDS。

其中 SF3B1 突变 MDS 还有单独的诊断标准,包括血细胞减少、体细胞 SF3B1 突变、骨髓原始细胞<5%、外周血原始细胞<1%、排除能够按照 WHO 诊断标准分型的 MDS、正常核型或发育异常但不包括 5q/ inv(3)/3q26 的、可合并其他体细胞突变但不能存在 RUNX1/EZH2 突变。

2017 维也纳最低标准

实际上,MDS 的诊断在一定程度上仍然是排除性诊断,需要排除维生素 B12 和叶酸缺乏,接受细胞毒性药物、细胞因子治疗或接触有血液毒性的化学制品或生物制剂等,慢性病性贫血(感染、非感染性炎症或肿瘤)、慢性肝病、HIV 感染,自身免疫性血细胞减少、甲状腺功能减退或其他甲状腺疾病,重金属中毒、过度饮酒,以及一些其他可累及造血干细胞的疾病如再生障碍性贫血、原发性骨髓纤维化、大颗粒淋巴细胞白血病、阵发性睡眠性血红蛋白尿、急性白血病及其他先天性或遗传学血液病。

哪些 MDS 预后好?哪些预后差?

目前,MDS 的预后评分采用了 2012 修订版国际预后评分系统(IPSS-R)。在 IPSS 评分系统中将 MDS 按照骨髓原始细胞数、染色体核型、血细胞减少种系分为 5 种预后分层。

IPSS 评分系统

其中血细胞减少定义为血红蛋白<10、中性粒细胞<1800、血小板<100000,只有 0-1 系血细胞减少评分为 0 分,2-3 系血细胞减少评分为 0.5 分。

在染色体核型的判断中,提示好的预后是指正常染色体核型、仅有-Y、del(5q)、del(20q);预后中等的指+8、single misc 或是双染色体异常;预后较差指≥3 个染色体核型异常,或者是 7 号染色体异常。

根据评分可分为低危、中危 1、中危 2 和高危四组,不同危险分层的中位生存期与至疾病进展时长有所不同。

IPSS-R 评分系统

而在 IPSS-R 中,则增加了对细胞减少程度、年龄、LDH、血清铁蛋白、β2 微球蛋白、纤维化和 PS 等的度量。

根据 IPSS-R 评分系统,MDS 的预后风险分为非常低(≤1.5 分)、低(1.5-3 分)、中等(3-4.5 分)、高(4.5-6 分)、极高(>6 分),预后评分与患者的中位生存期及向 AML 转化的风险有关。

另外,2023 NCCN 指南还指出了 30 种与预后相关的基因,包括 TET2、DNMT3A、ASXL1、EZH2、SF3B1、SRSF2、U2AF1、ZRSR2、RUNX1、TP53、STAG2、NRAS、CBL、NF1 等,这些基因对治疗反应、药物选择和预后情况都有影响。

其中,SF3B1 属于预后较好的基因,TET2、STAG2、CBL 属于预后中等的基因,DNMT3A、ASXL1、EZH2、SRSF2、U2AF1、ZRSR2、RUNX1、TP53、BCOR 属于预后不良的基因。MDS 患者可能携带某一个基因突变,也可能携带多个基因突变,携带的基因突变越多,预后生存情况越差。

总的来说,MDS 的预后除了跟疾病本身的分型、实验室指标、分子生物学特点有关外,还与其他脏器的合并疾病、患者自身状态等因素有关。

MDS 应该怎么治疗?

对于不同危险程度的 MDS 患者来说,治疗目标也有所不同。国际工作组(IWG)建议,低危 MDS 的治疗以摆脱输血依赖、提高生活质量为目标,治疗以支持治疗、免疫调节剂、免疫抑制剂、生长因子、TPO-RA 为主;高危 MDS 治疗以延缓疾病进展、延长生存为目标,治疗以传统的支持治疗和化疗、去甲基化治疗以及异基因造血干细胞移植为主。

对于 IPSS 评分<1、IPSS-R 评分<3.5 分的较低危患者,无症状仅每 1-3 个月监测血象即可,有症状的患者根据血细胞减少情况进行相应的支持治疗。目前美国食品药品监督管理局(FDA)已经批准了 EPO、GCSF、阿扎胞苷、地西他滨、来那度胺、地拉罗司等药物用于低危 MDS 的治疗。

对于高危 MDS 来说,年龄>65 岁的患者或年龄<65 岁但无合适供者的患者可以选择对症支持治疗或阿扎胞苷治疗;年龄<65 岁且有合适供者的患者,应进行异基因造血干细胞移植治疗。因为目前来说,HSCT 是较高危 MDS 能够根治疾病的唯一办法。

一项研究显示,对于高危患者,异基因造血干细胞移植 20 个月的生存率为 39%,而阿扎胞苷仅为 7%;另外一项国内研究也显示,骨髓移植的总生存率超过 50%,而去甲基化治疗和化疗生存率非常低。对于去甲基化治疗失败的高危 MDS 患者,骨髓移植治疗的生存率仍然接近 50%。

国际专家共识小组建议:对于低危、自身条件差的患者可以不选择移植治疗,但自身条件允许的情况下,如果没有特别高危的因素,可以观察或支持治疗;如果有高危因素或支持治疗失败应当选择异基因造血干细胞移植。对于高危患者,自身条件差和无合适供者的患者可以不选择移植治疗,其他患者均应当选择异基因造血干细胞移植治疗。

另外美国血液学会年会(ASH)上一项研究报告指出,去甲基化药物虽然毒性较低,但是并不能治愈 MDS,只能延长 9 个月左右的生存期,如果有合适供者,还是应该选择异基因造血干细胞移植达到彻底治愈 MDS 的目的。

总的来说,MDS 是一组异质性疾病,需要进行分层化治疗和个体化治疗,对于低危患者主要以对症支持治疗为主,尽可能减低细胞毒药物的使用;对于高危患者应尽早评估移植的可行性,尽可能提高疗效和生存。

作者简介

李智慧医生,高博医学(血液病)北京研究中心,北京博仁医院血液二科(移植技术)三病区,副主任医师。

首都医科大学医学博士;中国医药生物技术协会医药生物技术临床应用专业委员会委员;中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员。

在 BoneMarrow Transplan,Leukemia & lymphoma,Journal of Pediatric Hematology/Oncology 等杂志发表数篇 SCI 文章;数次在欧洲骨髓移植年会 EBMT,欧洲血液年会 EHA,亚太骨髓移植年会 APBMT,美国血液年会 ASH 等国际血液学大会上发及壁报交流。

在造血干细胞移植 ( HSCT) 治疗白血病、MDS、淋巴瘤、再生障碍性贫血、噬血细胞综合征等疾病及移植合并症的防治方面具有丰富的经验。

 

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