什么是骨髓增生异常综合征（MDS）？发病机制是什么？如何诊断分型？预后怎么样呢？怎么治疗更好呢……高博医学（血液病）北京研究中心·北京博仁医院李智慧医生为患者和家属朋友进行了全面细致科普，希望为大家带来指导和帮助~
骨髓增生异常综合征（MDS）是起源于造血干细胞的一组异质性髓系克隆性疾病，特点是髓系细胞发育异常，主要表现为无效造血、难治性血细胞减少，既有骨髓衰竭特征又有向急性髓系白血病（AML）转化的高风险。
1976 年后随着对疾病认识的发展，将 MDS 分为 RAEB、CMML 等类型，直到 2016 年世界卫生组织（WHO）将 MDS 的分类确立为 MDS-SLD、MDS-MLD、MDS-EB1、MDS-EB2、5q-syndrome、MDS-U 等几种类型。
MDS 是一种老年性疾病，好发于 70 岁以上人群。MDS 年发病率为 2.1-12.6/10 万人，70 岁以上人群的发病率是普通人群的 25 倍，平均诊断年龄为 70-75 岁，而中国的发病年龄为 49-62 岁。MDS 的发病还具有地域特征，亚太地区患病人群占总患病人群的一半以上，我国的发病率也一直居高不下。
此外，老年、男性、应用化疗/放疗等抗肿瘤治疗史、有接触有机溶剂等环境毒素接触史、吸烟以及一些先天性/遗传学疾病如范可尼贫血等是导致 MDS 发病的危险因素。
MDS 的发病机制是什么？
MDS 的发病机制十分复杂，免疫攻击、环境暴露、衰老、放疗和化疗等因素导致微环境变化、免疫失调、成骨细胞功能障碍、体细胞基因突变（表观遗传调控基因及剪接体基因突变）、表观遗传学改变（启动子甲基化）、联合单倍体功能不足等，进而会导致祖细胞凋亡增加、分化缺陷出现克隆性扩增，导致 MDS 启动细胞向 AML 转化。
因此，MDS 的发病与细胞遗传学、免疫系统及骨髓造血微环境等多种因素相关，是一个多步骤的过程，仅一个等位基因的缺失/失活很少会导致肿瘤的发生或恶性克隆的增殖。
2023 NCCN 指南中也提示，MDS 的发病是由 ICUS、IDUS、CHIP、CCUS 逐渐演变到 MDS 的过程，体细胞突变、克隆性染色体核型异常、骨髓造血衰竭、全血细胞减少等也呈渐进发展。
MDS 如何诊断分型？
2016 年，世界卫生组织（WHO）根据血液学特征及骨髓形态特征将 MDS 分为 MDS 伴单系病态造血（MDS-SLD）、MDS 伴环形铁粒幼细胞（MDS-RS）、MDS 伴多系血细胞发育异常（MDS-MLD）、MDS-EB1、MDS-EB2、分类不明确的 MDS（MDS-U）、5q 综合征（5q-syndrome）、儿童难治性红细胞减少症及 MDS-EBT 等类型。
其中 MDS-EB1、MDS-EB2、MDS-EBT 的区别在于外周血幼稚细胞比例分别为 2%-4%，5%-19%，5%-19%；骨髓幼稚细胞比例分别为 5%-9%，10%-19%，20%-29%。
2017 维也纳关于 MDS 诊断的最低标准指出，满足 2 条必要条件、1 条确定标准及 2 条辅助标准即可诊断 MDS。
其中 SF3B1 突变 MDS 还有单独的诊断标准，包括血细胞减少、体细胞 SF3B1 突变、骨髓原始细胞＜5%、外周血原始细胞＜1%、排除能够按照 WHO 诊断标准分型的 MDS、正常核型或发育异常但不包括 5q/ inv（3）/3q26 的、可合并其他体细胞突变但不能存在 RUNX1/EZH2 突变。
2017 维也纳最低标准
实际上，MDS 的诊断在一定程度上仍然是排除性诊断，需要排除维生素 B12 和叶酸缺乏，接受细胞毒性药物、细胞因子治疗或接触有血液毒性的化学制品或生物制剂等，慢性病性贫血（感染、非感染性炎症或肿瘤）、慢性肝病、HIV 感染，自身免疫性血细胞减少、甲状腺功能减退或其他甲状腺疾病，重金属中毒、过度饮酒，以及一些其他可累及造血干细胞的疾病如再生障碍性贫血、原发性骨髓纤维化、大颗粒淋巴细胞白血病、阵发性睡眠性血红蛋白尿、急性白血病及其他先天性或遗传学血液病。
哪些 MDS 预后好？哪些预后差？
目前，MDS 的预后评分采用了 2012 修订版国际预后评分系统（IPSS-R）。在 IPSS 评分系统中将 MDS 按照骨髓原始细胞数、染色体核型、血细胞减少种系分为 5 种预后分层。
IPSS 评分系统
其中血细胞减少定义为血红蛋白＜10、中性粒细胞＜1800、血小板＜100000，只有 0-1 系血细胞减少评分为 0 分，2-3 系血细胞减少评分为 0.5 分。
在染色体核型的判断中，提示好的预后是指正常染色体核型、仅有-Y、del(5q)、del(20q)；预后中等的指+8、single misc 或是双染色体异常；预后较差指≥3 个染色体核型异常，或者是 7 号染色体异常。
根据评分可分为低危、中危 1、中危 2 和高危四组，不同危险分层的中位生存期与至疾病进展时长有所不同。
IPSS-R 评分系统
而在 IPSS-R 中，则增加了对细胞减少程度、年龄、LDH、血清铁蛋白、β2 微球蛋白、纤维化和 PS 等的度量。
根据 IPSS-R 评分系统，MDS 的预后风险分为非常低（≤1.5 分）、低（1.5-3 分）、中等（3-4.5 分）、高（4.5-6 分）、极高（＞6 分），预后评分与患者的中位生存期及向 AML 转化的风险有关。
另外，2023 NCCN 指南还指出了 30 种与预后相关的基因，包括 TET2、DNMT3A、ASXL1、EZH2、SF3B1、SRSF2、U2AF1、ZRSR2、RUNX1、TP53、STAG2、NRAS、CBL、NF1 等，这些基因对治疗反应、药物选择和预后情况都有影响。
其中，SF3B1 属于预后较好的基因，TET2、STAG2、CBL 属于预后中等的基因，DNMT3A、ASXL1、EZH2、SRSF2、U2AF1、ZRSR2、RUNX1、TP53、BCOR 属于预后不良的基因。MDS 患者可能携带某一个基因突变，也可能携带多个基因突变，携带的基因突变越多，预后生存情况越差。
总的来说，MDS 的预后除了跟疾病本身的分型、实验室指标、分子生物学特点有关外，还与其他脏器的合并疾病、患者自身状态等因素有关。
MDS 应该怎么治疗？
对于不同危险程度的 MDS 患者来说，治疗目标也有所不同。国际工作组（IWG）建议，低危 MDS 的治疗以摆脱输血依赖、提高生活质量为目标，治疗以支持治疗、免疫调节剂、免疫抑制剂、生长因子、TPO-RA 为主；高危 MDS 治疗以延缓疾病进展、延长生存为目标，治疗以传统的支持治疗和化疗、去甲基化治疗以及异基因造血干细胞移植为主。
对于 IPSS 评分＜1、IPSS-R 评分＜3.5 分的较低危患者，无症状仅每 1-3 个月监测血象即可，有症状的患者根据血细胞减少情况进行相应的支持治疗。目前美国食品药品监督管理局（FDA）已经批准了 EPO、GCSF、阿扎胞苷、地西他滨、来那度胺、地拉罗司等药物用于低危 MDS 的治疗。
对于高危 MDS 来说，年龄＞65 岁的患者或年龄＜65 岁但无合适供者的患者可以选择对症支持治疗或阿扎胞苷治疗；年龄＜65 岁且有合适供者的患者，应进行异基因造血干细胞移植治疗。因为目前来说，HSCT 是较高危 MDS 能够根治疾病的唯一办法。
一项研究显示，对于高危患者，异基因造血干细胞移植 20 个月的生存率为 39%，而阿扎胞苷仅为 7%；另外一项国内研究也显示，骨髓移植的总生存率超过 50%，而去甲基化治疗和化疗生存率非常低。对于去甲基化治疗失败的高危 MDS 患者，骨髓移植治疗的生存率仍然接近 50%。
国际专家共识小组建议：对于低危、自身条件差的患者可以不选择移植治疗，但自身条件允许的情况下，如果没有特别高危的因素，可以观察或支持治疗；如果有高危因素或支持治疗失败应当选择异基因造血干细胞移植。对于高危患者，自身条件差和无合适供者的患者可以不选择移植治疗，其他患者均应当选择异基因造血干细胞移植治疗。
另外美国血液学会年会（ASH）上一项研究报告指出，去甲基化药物虽然毒性较低，但是并不能治愈 MDS，只能延长 9 个月左右的生存期，如果有合适供者，还是应该选择异基因造血干细胞移植达到彻底治愈 MDS 的目的。
总的来说，MDS 是一组异质性疾病，需要进行分层化治疗和个体化治疗，对于低危患者主要以对症支持治疗为主，尽可能减低细胞毒药物的使用；对于高危患者应尽早评估移植的可行性，尽可能提高疗效和生存。
作者简介
李智慧医生，高博医学（血液病）北京研究中心，北京博仁医院血液二科（移植技术）三病区，副主任医师。
首都医科大学医学博士；中国医药生物技术协会医药生物技术临床应用专业委员会委员；中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员。
在 BoneMarrow Transplan，Leukemia & lymphoma，Journal of Pediatric Hematology/Oncology 等杂志发表数篇 SCI 文章；数次在欧洲骨髓移植年会 EBMT，欧洲血液年会 EHA，亚太骨髓移植年会 APBMT，美国血液年会 ASH 等国际血液学大会上发及壁报交流。
在造血干细胞移植 ( HSCT) 治疗白血病、MDS、淋巴瘤、再生障碍性贫血、噬血细胞综合征等疾病及移植合并症的防治方面具有丰富的经验。
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