原创 奇点糕 奇点网
药这个东西我们再熟悉不过了，能读到这篇文章的人，应该都用过药（谁没吃过举手让我看看）。通常情况下，我们较为常见的用药方式有五种：口服、注射、吸入（治疗哮喘的药）、局部用药（各种膏药）和滴鼻。其中以口服和注射最为常见。
决定一种药究竟是注射给药，还是口服的因素有很多，其中比较重要的一个是药物的性质。
我们都知道，蛋白类药物（例如单抗和胰岛素）几乎不能通过口服的方式给药，这主要是因为我们的消化道里面存在大量的蛋白酶，因此吃进去的蛋白类药物很快就会被降解，以氨基酸等形式被肠胃当营养物质吸收了。也就是说，口服蛋白类药物与吃肉在功效上可能没有太大的区别。
因此，单克隆抗体等蛋白类药物，目前只能通过静脉注射或皮下注射的方式给药。
▲ 该图片由Arek Socha在Pixabay上发布口服的药物一般会经历吸收入血、分布、代谢和排泄这么几个过程。通俗地说，就是药物怎么进入人体的，进入人体之后主要去哪儿了，怎么被消耗掉的，怎么被排出体外的等等。
搞清楚上面那些问题，对于确定给药剂量和时间，提高疗效，降低不良反应都有重要意义。
接下来咱们一个个地说。
口服药物进入胃肠道以后经过胃肠道吸收进入血浆，被吸收的药物占服用药物的比例被称为生物利用率，不同的药物其生物利用率有很大的差异。前面我们已经说过了，由于抗体类药物属于蛋白药物，因此，静脉注射是主要的给药方式。这样一来，抗体类药物直接进入血液，就没有吸收这一步了。它能全部入血，我们姑且就认为它的吸收效率是100%好了。
我们再来看看药物随着血液都去了哪里。
对于小分子药物而言，由于它们足够小，几乎可以通过自由扩散，或者细胞膜表面的运载体，自由快速出入人体各种组织器官，甚至连被血脑屏障保护的严严实实的大脑，很多小分子药物也能自由出入。
▲ 该图片由Arek Socha在Pixabay上发布对于抗体这类“体型硕大”的大分子药物而言，从血管中进入组织或器官就没那么容易了。因此抗体类药物进入组织的效率相对较低。不过肾脏、肝脏和脾脏等地方是例外。
这主要是因为流经这些地方的毛细血管，是特殊的有孔毛细血管，孔径在50纳米到100纳米之间，而抗体一般小于20纳米[1]，显然抗体很容易就能穿过去。所以，在肾脏、肝脏和脾脏等地方，抗体类药物会聚集的比较多。
除此之外，抗体药物还可以通过细胞内吞的方式出入血管。这有点儿像你吸一口左手杯子里的奶茶，然后再原样吐到右手的杯子里。
我们最后再来看看抗体药物代谢和排泄的问题。
小分子药物在体内的代谢主要是依赖于肝脏里的细胞色素P450等酶的降解。随后代谢产生的「废物」，就随屎尿排出体外。而抗体的代谢有赖于一种叫做溶酶体的蛋白酶，以及与抗原的特异性结合。由于代谢产物是氨基酸等物质，除了随尿液排出部分之外，还有一部分会被吸收重新利用。
走完上面的流程，进入人体的药物就过完了它的一生。
▲ 不同类型药物的代谢方式比较那么药物从进入人体到消耗殆尽需要多长时间呢？
这时我们就要引入半衰期这个概念了。
半衰期，按照字面意思也不难理解，就是从注射完毕开始算起，到血浆内药物剩一半所需要的时间。请注意，谈到半衰期，我们的意思都是指“血浆内”的药物浓度。
如果你高中数学还没还给老师的话，就应该知道，经过一个半衰期之后，血浆内药物消除50%；经过两个半衰期，消除75%；经过三个半衰期，消除87.5%；……经过5个半衰期，药物消除约97%。也就是说约5个半衰期之后，如果不连续给药的话，血浆内基本就没啥药物了[3]。
至于一个半衰期究竟有多长，这与药物本身的性质有关。我们日常吃的小分子药物，半衰期非常短，只有数小时，所以这类药物我们一般是一日三次或者一日一次。而抗体这种蛋白大分子药物，半衰期非常长，从几天到几十天不等，因此这类药物的注射时间一般是数周一次。
为啥抗体半衰期能这么长呢？除了大分子药物与小分子药物的代谢途径不同以外，还有一个重要的原因是抗体能够特异性地和一种特殊的Fc受体——FcRn结合。
FcRn在体内分布广泛，例如许多组织的上皮，内皮细胞及多种免疫细胞等。当血浆中的游离抗体被细胞胞吞至胞内体后，抗体通过Fc区与FcRn结合，而FcRn能够保护抗体不被溶酶体降解，抗体随FcRn转运至细胞膜表面后失去与FcRn的结合，重新释放进入血浆，从而延长了抗体的半衰期。
▲ Fc受体与FcRn结合的过程（图源：10.1056/NEJM199901213400311）从目前的临床数据来看，已经获批的靶向PD-1/PD-L1通路的抗体，半衰期从5天到20余天不等。
我们之所以要讨论半衰期这个问题，是因为随着免疫检查点抑制剂获批数量的增加，适用于同一个适应症的药物越来越多，选择哪种药物成为患者必须考虑的一个问题。
由于药物的疗效差别不大，很多患者在选择药物的时候开始考虑药物的特性，例如在不同药物之间差别很大的半衰期（比如卡瑞利珠单抗、Avelumab半衰期只有不到一周，而K药O药等却在二~三周甚至更高）。
那么从几天到几十天不等的药物半衰期，对免疫检查点抑制剂的药效和不良反应究竟有啥影响呢？
接下来我们就从药物半衰期的角度，简要的给大家分析一下免疫检查点抑制剂的效果和不良反应问题。
▲ 免疫攻击癌细胞（红色）（图源：Nature）学过毒理学的朋友一定知道“剂量决定毒性”，没学过毒理学的朋友肯定也听说过“抛开剂量谈毒性就是耍流氓”。当然了，咱们这里说的“毒性”是针对癌细胞而言的。如果注射到患者体内的药物剂量不足，对于癌细胞的杀伤力就会大大减弱。
因此药物的半衰期对于确定给药时间和给药剂量是非常重要的。
举个简单的例子，我们常吃的各种抗生素属于小分子药物。它们在体内的代谢方式基本是线性的，血浆中药物浓度与治疗效果是直接相关的。
由于小分子药物的半衰期只有短短数小时，所以我们平时吃的很多药物，是一日服用三次，这主要就是为了维持药物在血浆中的有效浓度。
而抗体这种蛋白大分子药物的半衰期可以说是非常长了，从几天到几周不等。这是小分子药物和大分子药物在体内的代谢方式不同导致的。
▲ 图源：Pixabay按照小分子药物的给药逻辑推理的话。我们不难得出一个结论，那些半衰期短的抗体药物，为了维持体内有效浓度，保持药效，相较于半衰期长的抗体药物需要更频繁的给药。
然而，这种想当然的结论，实际上并不准确。关于这一点，最直接、最有力的证据就是临床试验数据。已经有很多临床数据表明，即使是半衰期只有几天的免疫检查点抑制剂，以数周一次的频率给药，在疗效上也与半衰期长达数周的同类药物疗效一致。
这又是为啥呢？
实际上，这与免疫检查点抑制剂的作用机制有关。下面我们以PD-1抑制剂为例讲一讲。
关注免疫治疗的读者一定知道，PD-1抑制剂的抗癌作用，是通过结合T细胞表面的PD-1分子，阻断该通路对T细胞的抑制作用，从而激活T细胞得以实现的。
▲ 免疫检查点抑制剂治疗机制（图源：见图片右下角）这就是说，只要抗体充分占据T细胞表面的PD-1，不让癌细胞的PD-L1与T细胞的PD-1结合，就可以起到激活T细胞的作用。
实际上，PD-1抑制剂对T细胞表面PD-1占有的效果，好的出人意料。
从目前已有的数据来看，不管是国内的还是国外的PD-1抑制剂，也不管半衰期是只有几天，还是几星期的PD-1抑制剂，它们都可以实现在1次注射给药后，在长达数周的时间内稳定维持在70%以上的PD-1占有率[4，5]。
这种长时间维持稳定的高占有率，在很大程度上得益于PD-1抗体与PD-1的结合力十分强，一旦PD-1抗体与T细胞表面的PD-1结合，就不再分离。
▲ 抗PD-1抗体在血液中的浓度，以及对PD-1的占有率随时间的变化（两张图中逐渐递减的曲线是血药浓度随时间的变化，较平稳的曲线是PD-1的占有率随时间的变化。左图：O药，右图：卡瑞利珠单抗）不难看出，血浆中PD-1的半衰期与T细胞表面的PD-1占有率之间关系不大。
此外，已经有很多研究证实，在体内更持久、更高效地阻断PD-1或PD-L1，可以提高这类药物的疗效（注意，这里说的持久不是说明书的“半衰期”哦）[6]。而且，靶标的占有率已经被用作许多治疗性抗体的药效动力学生物标志物，这其中典型的就是PD-1抑制剂[7]。
也就是说，只要在治疗开始的时候，PD-1抗体占据了T细胞表面足够量的PD-1，无论血浆中PD-1抑制剂的半衰期如何，抗癌效果都有保证。
因此，对于这些抗体药物来说，药物半衰期对药效的影响就显得不那么重要了。这是抗体类蛋白大分子药物，与小分子药物最大的不同点之一。
实际上，拥有较短半衰期的免疫检查点抑制剂不仅不会影响治疗效果，反而可能具有更小的免疫相关不良反应。
▲ 目前市场上部分PD-1/PD-L1单抗药物半衰期一览随免疫治疗药物一同诞生的免疫相关不良事件（immune-related adverse events ，irAE），是一种与免疫检查点抑制剂作用机制密切相关的不良反应。
我们都知道，在健康人体内，PD-1/PD-L1通路的存在，是为了防止T细胞因过度激活而伤害健康组织。只不过这个原本对人体起到保护作用的通路被癌细胞掌握了，癌细胞也利用这个机制达到保护自身的目的。
▲ 免疫相关不良反应的可能出现部位（10.1056/NEJMra1703481）不难想象，当我们用PD-1抑制剂阻断PD-1/PD-L1通路之后，在杀伤癌细胞的同时，难免也会伤及人体的其他正常细胞和组织[5]。此外，一些非T细胞的免疫细胞也会表达PD-1，PD-1抑制剂治疗势必也会干扰它们的活性和功能[14]。因此免疫相关不良事件可以发生在任何器官，例如肠、肝、肺等。
一些科学家表示：大于15-20天半衰期并且靶点结合率在数月后还保持在70%以上的免疫检查点抑制剂很可能会在临床上导致严重的免疫相关不良事件(irAEs)[15]。目前对使用PD1/PD-L1单抗造成irAEs的应对方法包括治疗的暂停/终止并辅助使用类固醇激素和/或抗肿瘤坏死因子（TNF）药物[15]。
尽管如此，对于免疫相关不良事件的确切机制，目前还没有完全搞清楚。好在只要临床医生规范化地遵循相关指南，就可以很好地管理免疫相关不良事件。
不过，也有一些科学家做了其他的尝试。例如，有科学家认为免疫检查点抑制剂的免疫相关不良事件可能与这类药物的半衰期长有关，他们正在尝试开发半衰期短，且能保持理想抗肿瘤活性的免疫检查点抑制剂，以期更好地管理免疫相关不良事件[15]。
▲ 免疫相关不良反应的可能原因（10.1056/NEJMra1703481）此外，在2023年NCCN非小细胞肺癌临床指南第一版中，更新了一条关于免疫检查点抑制剂的应用指南。指南指出，如果系统治疗方案中包含免疫检查点抑制剂，临床医生应该警惕这类药物的长半衰期，以及与其他药物联合时所引起的免疫相关不良事件[16]。
这也表明，半衰期较短的免疫检查点抑制剂可能具有更好的安全性，或许可以减少免疫相关不良事件的发生。
当然啦，药物不良反应是一个很庞大的概念，除了免疫相关不良事件之外，还有毒性反应等，而且并不是所有的不良反应都与半衰期有关。
对于药物的不良反应医生和患者都应该保持警惕，但也没必要投鼠忌器，只要规范化地监测和管理，就能够保障药物的安全应用。
编辑神叨叨
1、半衰期是指血浆内的药物浓度下降一半所需要的时间；
2、PD-1单抗药代动力学不同于小分子药品，他们的疗效取决于受体结合率（RO）、IC50、EC50、组织分布等等多种非常复杂的因素，与单纯的半衰期长短没有直接关系；
3、PD-1单抗的半衰期不仅不会影响治疗效果，过长的半衰期反而有可能与免疫相关不良反应增高有关。
参考资料：
[1].郭建军. 单克隆抗体药物的药代动力学研究进展[J]. 中国药理学通报, v.32(02):172-176.
[2].杨宝峰. 药理学. 北京: 人民卫生出版社, 2013; 第8版: 7-17.
[3].Yu Z, Lennon V A. Mechanism of Intravenous Immune Globulin Therapy in Antibody-Mediated Autoimmune Diseases[J]. The New England Journal of Medicine, 1999, 340(3): 227-228.
[4].Brahmer JR, et al. Phase I study of single-agent anti-programmed death-1 (MDX-1106) in refractory solid tumors: safety, clinical activity, pharmacodynamics, and immunologic correlates. J Clin Oncol. 2010 Jul 1;28(19):3167-75.
[5].Mo H, et al. Safety, anti-tumour activity, and pharmacokinetics of fixed-dose SHR-1210, an anti-PD-1 antibody in advanced solid tumours: a dose-escalation, phase 1 study. Br J Cancer. 2018 Aug;119(5):538-545.
[6].Iwai Y , Ishida M , Tanaka Y , et al. Involvement of PD-L1 on tumor cells in the escape from host immune system and tumor immunotherapy by PD-L1 blockade.Proc Natl Acad Sci, 2002, 99(19):12293-12297
[7].Meina Liang, et al. Receptor occupancy assessment by flow cytometry as a pharmacodynamic biomarker in biopharmaceutical development. Cytometry Part B (Clinical Cytometry) 90B:117–127 (2016).
[8].卡瑞利珠单抗(Camrelizumab)说明书.
[9].Lee, Keun-Wook et al. “Phase I Pharmacokinetic Study of Nivolumab in Korean Patients with Advanced Solid Tumors.” The oncologist vol. 23,2 (2018): 155-e17.
[10].Patnaik, Amita, et al. "Phase I study of pembrolizumab (MK-3475; anti–PD-1 monoclonal antibody) in patients with advanced solid tumors." Clinical cancer research 21.19 (2015): 4286-4293.
[11].信迪利单抗(Sintilimab) 说明书.
[12].Tang, Bixia et al. “Safety and clinical activity with an anti-PD-1 antibody JS001 in advanced melanoma or urologic cancer patients.” Journal of hematology & oncology vol. 12,1 7. 14 Jan. 2023, doi:10.1186/s13045-018-0693-2
[13].阿维鲁单抗(Avelumab)说明书.
[14].Postow MA, et al. Immune-Related Adverse Events Associated with Immune Checkpoint Blockade.N Engl J Med 2018;378:158-168
[15].Sasikumar pottayil et al. A novel peptide therapeutic targeting PD1 immune checkpoint with equipotent antagonism of both ligands and a potential for better management of immune-related adverse eventsJournal for ImmunoTherapy of Cancer 2013, 1(Suppl 1):O24
[16].The NCCN Non-Small Cell Lung Cancer clinical practice guidelines in oncology (version 1.2023)
阅读原文