1、,慢性阻塞性肺疾病急性加重期 （AECOPD）合理用药,四川大学华西医院临床药师 严郁,Chronic （慢性） Obstructive （阻塞性） Pulmonary （肺） Disease （疾病）,COPD,慢性阻塞肺疾病 全球防治创议,Breaking Down the “Great wall” of COPD in China Don D.Sin,Wan C.Tan. AJRCCM .2007;176:732-733,中国40岁以上人群COPD的患病率:8.2% AJRCCM .2007;176:753-760,Page 4,慢性阻塞性肺疾病急性加重期 (acute exacerba
2、tion of chronic obstructive pulmonary disease AECOPD),是指疾病过程中，患者短期内咳嗽、咳痰，气短和（或）喘息加重，痰量增多，呈脓性或粘液脓性，可伴发热等炎症明显加重的表现。,病死率増加,QOL下降,气道炎症増强,肺功能受损,反复的 急性加重,为什么要重视急性加重?,AECOPD的药物治疗,确定AECOPD的原因 AECOPD的严重性评价 AECOPD的治疗,AECOPD 病因学,80%感染因素所致 细菌感染40- 60% 病毒感染30% 非典型病原体5-10%,20%非感染因素所致 环境因素 服药依从性差,导致COPD患者加重的原因主要是感
3、染,.Housset B et al. Inter J Antimicrobial Agents. 2007;29(suppl 1):s11-s16.,80%,20%,AECOPD严重程度评价,AECOPD的治疗,(1)控制性氧疗 (2)保持气道通畅 (3)支气管舒张剂治疗 (4)抗菌药物 (5)糖皮质激素 (6)机械通气,支气管舒张剂可松弛支气管平滑肌、扩张支气管、缓解气流受限，是控制COPD症状的主要治疗措施。 短期按需应用可缓解症状，长期规则应用可预防和减轻症状，增加运动耐力，但不能使所有患者的FEV1都得到改善。 与口服药物相比，吸入剂不良反应小，因此多首选吸入治疗。,支气管舒张剂的治
4、疗,2受体激动剂 抗胆碱能药物 茶碱类药物 过敏介质阻释剂,支气管舒张剂的治疗,平喘药物分类,SABA（Short acting adrenoreceptor Agonists） 沙丁胺醇 特布他林 LABA（Long acting adrenoreceptor Agonists） 班布特罗 丙卡特罗 福莫特罗 沙美特罗,2受体激动剂首选平喘药物,CASE 1,基本资料：患者男 67岁，因“反复咳嗽、咳痰10+年，心累、气促伴发热20+天”入院。 现病史：患者入院前10+年，患者反复受凉后出现咳嗽，咳白色粘痰，无发热、盗汗，无咯血，双下肢水肿，予当地医院就诊后好转。入院前5+年，患者感心累、气
5、促活动后加重明显，伴咳嗽咳黄白色粘痰，伴发热及双下肢凹陷性水肿，多次入院治疗。入院前20天，患者受凉后感上诉症状明显加重，于当地就诊。辅查：胸部CT示：慢支炎、肺气肿征象。给予头孢美唑，氨茶碱及甲强龙等治疗，患者自觉改善不明显，故来我院就诊。 初步诊断：1.AECOPD 2.慢性肺源性心脏病（失代偿期）3. 型心衰,初步治疗方案 头孢哌酮舒巴坦 3.0 Q12h ivgtt 甲基强的松 40mg qd ivgtt 盐酸氨溴索 30mg bid ivgtt 呋塞米 20mg bid po 螺内酯 20mg bid po,缺少支气管 扩张剂！,与速效吸入性2 激动剂相比，吸入性异丙托溴铵是种作用较
6、弱的哮喘缓解剂。 对使用速效2激动剂有心动过速、心律失常和震颤的哮喘患者来说，异丙托溴铵是另一种可以使用的支气管舒张剂,抗胆碱能药物,茶碱类药物,磷酸二酯酶,cAMP,5AMP,扩张血管 扩张支气管 强心利尿 中枢兴奋,茶碱,（-）,支气管舒张剂的治疗 from guideline,短效2-受体激动剂较适用于AECOPD的治疗。若效果不显著，建议加用抗胆碱能药物。 对于较为严重的COPD加重者，可考虑静脉滴注茶碱类药物。（但要注意茶碱类药物血药浓度个体差异较大，治疗窗较窄） 2-受体激动剂、抗胆碱能药物及茶碱类药物由于作用机制不同，药代及药动学特点不同，且分别作用于不同大小的气道，所以联合应用
7、可获得更大的支气管舒张作用,气道受体的分布,2受体,M受体,联用的理论基础,CASE 2,患者，男，66岁。因”咳嗽，咳痰10+年，活动后心累气紧10年，加重伴发热20+天“入院。 初步诊断为：1.双肺肺炎 2.AECOPD 初始治疗方案： 左氧氟沙星：0.5 qd ivgtt 异丙托溴铵 2ml tid 雾化吸入 特步他林 2ml tid 雾化吸入 氨茶碱 250ml qd ivgtt,2日后，夜查房时患者出现烦躁，多语。家属诉其当日下午一直处于兴奋状态，原因不明。 考虑系药物不良反应，怀疑药物：氨茶碱和左氧氟沙星 处理方法：换用抗菌药物哌拉西林舒巴坦，后继续观察 患者精神症状好转,REAS
8、ON,同为肝脏P450酶系药物 左氧氟沙星和茶碱为P450同工酶1A2底物 左氧氟沙星可能降低茶碱的清除率，增加不良反应发生率。 茶碱类药与喹诺酮药物均存在精神神经系统的不良反应,AECOPD抗菌治疗临床 值得思考的问题,Q1 如何判断由细菌感染导致AECOPD？ Q2 如何选择合理的抗菌药物？ Q3 AECOPD抗菌治疗的目标是什么？,痰液性状改变与临床特征,Miravitlles M et al. Eur Respir J. 2002; 20 (Suppl 36) : 9s19s.,Q1,中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组,- 慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2007年修订版),结合当地
9、致病菌类型及耐药流行趋势和药物敏感情况,尽早选择敏感抗菌药物治疗,Q2,AECOPD的常见病原菌,Obaji 18:1-11,9614 687 1402180 14 项研究,48.6 53.7 28.188.6 痰标本,总数 均值 范围 注释,病例数,培养阳性,31.2 1350 未定型的,流感嗜血杆菌,14 421,卡它莫拉菌,14.2 726,肺炎链球菌,占总分离株数的百分比,Q2,病原菌与肺功能（FEV1%）的关系,Eller J, et al: Chest 1998; 113:1542,Q2,AECOPD住院患者应用抗生素的参考表 中华医学会COPD指南,CASE 3,患者女，70岁。
10、因“反复咳嗽、咳痰20年，加重伴间断双下肢水肿3月，再发1月入院” 患者入院前20+年，患者无明显诱因出现咳嗽、咳痰，痰少易咳出，伴活动后心累，气紧。无胸闷，咯血。患者自行服用药物后缓解（具体不详）。后上诉症状反复发作，多在冬春季加重。入院前3年患者出现双下肢水肿，阵发性夜间呼吸困难。于当地医院就诊。诊断为”慢支炎，肺气肿，肺心病，治疗不详。后多次发作于当地就诊，治疗均不详。入院前1月，患者受凉后再次出现咳痰，咳黄色脓痰，伴双下肢水肿，活动后心累，气紧。于双流县人民医院就诊，诊断为”慢性阻塞性肺疾病急性加重期，肺心病“，住院期间，2次痰培养提示铜绿假单胞菌。予头孢他啶，阿米卡星，地塞米松，氨茶
11、碱治疗，上诉症状无明显缓解，遂就诊于我院急诊。 初步诊断为：1.双肺肺炎 2.AECOPD 3.肺心病,初步诊疗方案： 头孢西丁：2.0 q12h ivgtt 异丙托溴铵 2ml tid 雾化吸入 特步它林 2ml tid 雾化吸入 氨茶碱 250ml qd ivgtt 盐酸氨溴索 30mg bid ivgtt 呋塞米 20mg bid po 螺内酯 20mg bid po,发生铜绿假单孢菌的危险因素有：近期住院、频繁应用抗菌药物、以往有铜绿假单孢菌分离或寄植的历史等。,应选择有抗铜绿作用的抗菌药物,CASE 3,基本资料：患者 男 59岁。因“咳嗽、咳痰8+年，伴心累、气促5月”入院。 初步
12、诊断： 1.AECOPD 2.高血压病3级，极高危 3.2型糖尿病,初步治疗方案 哌拉西林他唑巴坦 4.5g Q12h 异丙托溴铵 2ml tid 雾化吸入 特步它林 2ml tid 雾化吸入 氨茶碱 250ml qd ivgtt 盐酸氨溴索 30mg bid ivgtt,时间依赖型药物,时间依赖性抗菌药物,评价本类抗菌药物的PK/PD相关参数为 timeMIC 超过MIC90浓度维持时间占给药间隔间的百分率 用timeMIC%表示 40%-50%可达满意杀菌效果 60%-70%杀菌效果很满意,4.5g Q8h,GOLD2007-AECOPD治疗目标,快速缓解症状 延缓疾病的进展 改善运动的耐
13、受性 改善健康状况 阻止并治疗并发症 阻止并治疗急性加重 降低死亡率,Q3,AECOPD与CAP抗感染治疗比较,CAP,发病前是健康人 全是感染 可完全康复 有诊断试验 无合并用药 无复发,AECOPD,发病前是病人 不全是感染 有后遗症 无诊断试验 合并用药 复发,考虑,基线特征 感染标准 痊愈标准 诊断标准 药物控制 复发时间,中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组,- 慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2007年修订版)1,抗菌治疗应尽可能将细菌负荷降低到最低水平，以延长COPD急性加重的间隔时间,“细菌负荷”理论,复发时间,修正因子,细菌负荷量 (CFU/ml),时间(天),临床阈值,AB
14、1,AB2,AB3,急性加重期,AB,治愈,治愈,治愈,停用 AB,*AB:抗菌药物治疗,Miravitlles M et al. Eur Respir J. 2002; 20 (Suppl 36) : 9s19s.,当细菌负荷到一定程度后，患者将表现出急性加重症状6,AECOPD采用抗菌药物和激素联合治疗可能是有意义的 阈值理论可以解释AECOPD抗菌治疗效果上的差异，有 助于澄清有关抗菌治疗价值的争议 建议使用可以有效降低细菌负荷的抗菌药物， 预防下一次的发作,细菌负荷阈值理论的临床意义,莫西沙星,细菌清除率高,ITT*,(95% CI; 1.80, 20.35),治疗后7-10天的细菌学
15、结果比较,莫西沙星,对照组,*检出基线病原菌的病人,分离出病原菌,(95% CI; 0.44, 22.05),Robert et al. CHEST.2004; 125 (3):953-964,多国、多中心、前瞻性、随机、双盲对照性研究，比较莫西沙星与多种国际常规抗生素治疗方案，治疗AECOPD的短期疗效以及对于长期预后影响,细菌清除率(%),莫西沙星具有较高的细菌清除率,Martinez FJ et al.Expert Rev. Anti Infect. Ther. 2006;4:101124,汇总结果来自54项使用抗菌药物治疗AECOPD的研究,细菌清除率(%),莫西沙星,左氧氟沙星,阿莫
16、西林,格雷沙星,加替沙星,吉米沙星,环丙沙星,二代头孢菌素,克拉霉素,阿齐霉素,力百汀,泰利霉素,糖皮质激素在COPD中的应用,COPD病人气道、肺实质和肺血管都存在慢性炎症，根据糖皮质激素的抗炎作用，尤其是其在哮喘中的确切疗效，加上目前COPD尚无理想的药物，人们期望激素对COPD病人也取得较好的效果。,FEV150%,糖皮质激素在COPD中的应用,COPD加重期住院患者宜在应用支气管舒张剂基础上，口服或静脉滴注糖皮质激素，激素的剂量要权衡疗效及安全性 建议可以静脉给予甲泼尼龙40 mg，每天1次，35 d后改为口服。延长给药时间不能增加疗效，反而会使不良反应增加。,糖皮质激素在COPD中的
17、应用,糖皮质激素的不良反应,肾上腺皮质功能的损害,骨质疏松与自发性骨折,对儿童生长发育和生殖功能的影响,诱发和加重感染、诱发和加重溃疡,糖皮质激素在COPD中的应用,糖皮质激素的不良反应,高血压和动脉粥样硬化,无菌性骨坏死,行为与精神异常,诱发和加重感染、诱发和加重溃疡,其他治疗,注意维持液体和电解质平衡； 注意补充营养； 对卧床、红细胞增多症或脱水的患者，无论是否有血栓栓塞性疾病史，均需考虑使用肝素或低分子肝素； 注意痰液引流，积极排痰治疗 识别并治疗伴随疾病及合并症。,Pharmacological Therapy,Effects on commonly used medications on important clinical outcomes in COPD,AECOPD疗效评价,短期目标包括:治愈或改善症状,恢复肺功能,减少或清除细菌负荷以及减轻支气管炎症反应。,长期目标包括:延长急性发作的间隔时间,延缓COPD 进展,改善生活质量和减轻社