来源：雪球App，作者： 书生剑客，（https://xueqiu.com/3993902801/225650309）
2023-10-22 Targetmol
大自然赋予了人类许多种感受世界的方式，赏美景，尝美食，闻鸟语，嗅花香，这其中离不开一系列的受体，它们作为信息的传递者与翻译者，为人们带来了丰富的感受。今天咱就来讲讲一种特殊的「味道」——辣味。
一、无辣不欢 VS 受不了「辣」！
辣味，无疑是一种奇妙的感受。辣椒自明朝末年传入中国，从此便以其酸爽的口感影响着国人的饮食文化。可为何有的人避之不及，有的人却痛并快乐着？其实，没有人天生就喜欢吃辣椒。辣味本质上是一种痛觉，这种痛觉会让大脑本能地释放内啡肽来缓解疼痛，从而产生了一种微妙的快感，让人欲罢不能。当对于辣的耐受逐步建立，人就一步一步踏入了辣椒火辣辣的「陷阱」。
Tips: 辣椒一开始进化出辣椒素，是为了抵御哺乳动物咀嚼果实的种子
辣椒：我不理解人类
二、小小辣椒，撬起诺奖
科学家们自然不会放过奇特的辣椒。他们初步研究发现，辣椒里的辣椒素可以激活引起痛觉的神经元，但这种化学物质究竟是如何发挥这种功能的，仍是一个未解之谜。20 世纪 90 年代后期，美国加州大学旧金山分校的 David Julius 尝试分析辣椒素是如何在人体接触时产生灼烧感的。Julius 教授和同事创建了一个包含数百万个 DNA 片段的数据库，这些 DNA 片段对应的是在感觉神经元中表达的基因，它们可以对疼痛、热、触觉作出反应。最终推测，该基因库中应该包含一种 DNA 片段，能够编码一种对辣椒素做出反应的蛋白质。经过不懈的探索，他们终于发现了一个能够使细胞对辣椒素敏感的基因。进一步的实验表明，该基因编码了一种新的离子通道蛋白——TRPV1。
David Julius 使用辣椒素来识别 TRPV1 的实验原理
TRPV1 的发现是一个重大的里程碑，之后 David Julius 和 Ardem Patapoutian 各自独立地使用薄荷醇鉴定了 TRPM8——一种能被寒冷激活的受体。他们还发现了与 TRPV1 和 TRPM8 相关的离子通道，以及发现它们可以被一系列不同的温度激活。TRPV1 的发现为我们揭示了温度差异是如何在神经系统中诱发电信号的。凭借在「发现感知温度和触觉的受体」上的突出贡献，David Julius 教授与Ardem Patapoutian 教授斩获 2023 年诺贝尔生理学或医学奖[1] 。
2023 年诺贝尔生理或医学奖海报
三、TRPV1 有多重要？
（一）TRPV1 简介
瞬时受体电位通道蛋白（Transient Receptor Potential , TRP）家族由一类特殊的阳离子通道蛋白家族组成，在感觉生理中有着极其重要的作用。TRP 是感受体系中的门控分子，是外部环境与神经系统之间的中介，可以将热刺激、化学刺激以及机械刺激转换为内向电流[2]。
TRPV1（Transient Receptor Potential Vanilloid 1,香草素受体1型）是瞬时受体电位超家族中首个被发现存在于哺乳动物中的成员，它特异性表达于识别伤害性刺激的感受神经元，不仅存在于口腔神经细胞中，也广泛存在于肌肉、肠道以及胰腺等组织细胞中，这也是为何辣椒不仅在嘴里能产生辣感，涂抹在皮肤表面、进入眼睛或者排便也会有相似的疼痛感[3]。
TRPV1 不仅可以被 43℃ 以上的热刺激及 pH 的变化所激活，还可被辣椒素 （capsaicin）等化学物质激活，从而 引起感受神经元的 Ca2+ 内流，并伴随某些兴奋性氨基酸及神经肽的释放[4]。
（二）TRPV1 的结构
TRPV1 由 6 个跨膜区域（TM1-TM6）和可变长度的 N、C 末端，以及 TM5、TM6 之间长的管孔形区域组成。跨膜区域又可分为两个区域：传感区域（TM1~TM4）和通道区域（TM5、TM6 和环孔组成）。其中 N 末端包含 3~4 个连接蛋白，对于连接不同的胞质蛋白有作用；C 端包含了在信号传导中起作用的磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸盐（PIP2）结合位点和钙离子/钙调节蛋白结合位点。N 和 C 末端还都含有磷酸激酶的磷酸化位点。这些亚基聚集成四聚体，组成允许钙离子通过的非选择性阳离子通道[5]。
TRPV1 受体关键结构特征的示意图[6]
（三）TRPV1 的功能
研究发现 TRPV1 在许多疼痛传导途径的上游区调节，因此 TRPV1 成为治疗疼痛的新靶点。辣椒碱是最早发现的 TRPV1 激动剂，原先发现辣椒碱等 TRPV1 激动剂会促使痛觉增敏，但是后来发现脱敏剂量的辣椒碱能够抑制疼痛。作为局部镇痛药物，辣椒碱已经被收入了美国药典。但是应用辣椒碱会产生一些不良反应：如局部使用辣椒碱会有灼热感、数天至几星期后会导致痛觉丧失以及对各种有害刺激失去反应。因此研究 TRPV1 抑制剂可能比激动剂更具有临床应用性。
由于 TRPV1 敲除鼠对炎症引起的痛觉增敏感觉下降，因此研究人员用 TRPV1 抑制剂来治疗疼痛和热痛觉增敏。研究发现 TRPV1 抑制剂能够抑制辣椒碱引起的伤害性感受和热痛觉增敏，尤其是减弱急性热伤害性感受和减少在不同炎症模型中的热痛觉增敏。这个发现使 TRPV1 抑制剂有望成为新一代的镇痛药物。不过，由于 TRPV1 受体在体内分布极为广泛，于是选择性小分子 TRPV1 抑制剂成为研究热点[5]。
四、TRPV1 抑制剂
接下来一起看看 TRPV1 抑制剂的种类和发展历程吧。
（一） 以辣椒平为基础的抑制剂
1994 年研究人员发现了第一个竞争性的小分子 TRPV1 抑制剂——辣椒平（Capsazepine）。辣椒平能够阻断辣椒碱引起的钙离子吸收。以辣椒平为基础的类似物抑制剂分为 A、B、C 三个部分：取代的芳环部分，中间的氢键受体/供体部分和疏水的脂肪侧链。3 个药效基团的相对排列顺序对激动剂和抑制剂的活性有重要作用。
辣椒平化学结构
目前报道了许多与辣椒平结构类似的取代的 Ｎ,Ｎ-二苄基硫脲衍生物。如通过对辣椒平 Ａ 部分构效关系的研究发现了更有效的氟化类似物 JYL1421（又称 SC0030）。
JYL1421 化学结构
（二） 氨甲酰哌嗪类抑制剂
现在已有多篇文献报道了 4-杂环哌嗪-1-氨甲酰类化合物的构效关系和药理学性质。Purdue 的研究人员通过随机筛选发现了一个化合物，对其进行结构优化得到了 BCTC。
研究表明 BCTC 在慢性疼痛动物模型上具有疗效，但是其水溶性弱、代谢稳定性有限、口服生物利用度中等，并且可能抑制 hERG 通道而有心脏毒性。用吡啶环取代 BCTC 中的苯环得到二吡啶类似物 JNJ-17203212 ，能够有效提高口服生物利用度、改善药动学性质。
BCTC 化学结构
JNJ-17203212 化学结构
（三） 芳酰胺和脲类
1. N-芳基肉桂酰胺及以其为基础的抑制剂
GSK 的团队通过高通量筛选得到的 N-芳基肉桂酰胺 SB-366791 对 TRPV1 受体具有高选择性，其 pKb 为 7.7，活性比辣椒平强 10 倍。Amgen 的团队发现的 AMG9810 也具有高选择性。
SB-366791 化学结构
AMG9810 化学结构
2. 其他芳酰胺和脲类抑制剂
2004 年，不同的制药公司通过高通量筛选，发现了许多芳酰胺和芳脲化合物。GSK 研发团队发现的 SB-452533 能够有效对抗辣椒碱、毒热、低 pH 引起的 TRPV1 激活，并且在小鼠和人的微粒体上固有清除率高。
在 SB-452533 的结构基础上进一步优化得到了 SB-705498，但 SB-705498 的水溶性不及 SB-452533。目前 SB-705498 用做治疗拔牙后牙痛，已经进入Ⅱ期临床试验。
通过融合 5,6 杂原子的环如吲哚、吲唑、苯并咪唑的构效关系研究，发现了许多有效的吲唑脲，如吲唑脲的苄基部分用茚满环取代得到的 ABT-102 已经进入临床试验。
SB-705498 化学结构
（四） 取代嘧啶
目前取代嘧啶化合物成为了新一代的 TRPV1 抑制剂。例如，AMG 研发人员将 AMG9810 作为模板，设计用嘧啶环来限制其构象。
A 区的喹啉环易被氧化降解，改变 A 区芳杂环的结构得到 AMG517，AMG517 体内有效并有经口活性。临床前数据曾显示 AMG517 是有前景的稳定性候选药物，可以完全抑制辣椒碱诱导的大鼠擦眼，并且在鼠的 CFA 模型中可以逆转热痛觉增敏。但是 AMG517 进入临床研究后，由于在敏感人群中有显著而持久的体温过高现象而退出 Ⅱ 期临床。
AMG517 化学结构
AMG628 是对 AMG517 的 C 区进行结构修饰得到的哌嗪吡啶衍生物 ，在鼠、犬、猴子等动物模型中，比 AMG517 的水溶性好、半衰期短（3～15h），还能够抵抗 CFA 引起的热痛觉增敏。AMG628 已作为临床试验的第 2 代候选药物。
总之，不同公司研制了许多结构类型不同的 TRPV1 抑制剂。其中一些类药性好的小分子抑制剂已经进入临床研究：如 SB-705498、AMG517、MK-2295、ABT-102。另外也有一些化合物正在进行临床前研究：如BCTC、AMG9810、A-425619。随着对 TRPV1 受体及其调节剂研究的不断深入，许多新的 TRPV1 抑制剂还在陆续出现[5]。
参考文献与资料来源
[1]网页