男性不育症的临床管理

一、男性不育症的性质和原因

定义

不孕症是指无法在合理的尝试时间内（通常为6至12个月）怀孕或未能怀孕。不育是完全无法致孕，这可能是可逆的或不可逆转的。低生育力是指没有绝对生殖障碍的不孕症，这会导致不育，例如无精子症。性腺功能减退症是睾丸或卵巢功能下降的非特异性术语，可能包括配子产生或功能障碍或性激素产生或作用障碍。通常男性性腺功能减退症提示与雄激素缺乏相关的睾丸衰竭。原发性性腺功能减退症由直接影响性腺的疾病引起，继发性性腺功能减退症由垂体促性腺激素分泌缺陷引起。

发病率和分布

在计划怀孕的夫妇中，高达50%在第一个周期和其余周期怀孕，随着不孕夫妇继续尝试的比例增加，每个连续一月怀孕的百分比下降。大约85%的人在6至12个月时怀孕。用于定义不孕症的6至12个月期限意味着它折磨着大约15%的夫妇。因此，不孕症很常见，男性的因素占主流。不孕症由女性疾病（无排卵，输卵管阻塞或其他病理学）引起，约占30%，男性疾病占30%，伴侣双方疾病占30%。在大约 10% 的患者中未发现异常。由于男性和女性因素经常共存，因此不孕夫妇的伴侣双方一起进行调查和管理。

男性不育症的趋势

关于世界某些地区精子数量下降的有争议的报告，强调了环境对不孕症的潜在不利影响。其他报告无法显示这种效应。

二、不孕症的病因和分类

目前，在大多数接受不孕症调查的男性中，无法确定确切的原因。睾丸损伤、精液质量和生育能力之间的关系并不强。即使是遗传性疾病也可能有明显的表型变异。例如，对于 Y 染色体长臂中的微缺失，睾丸组织学可能显示仅 Sertoli 细胞综合征、生殖细胞停滞或精子发生减少。对于男性不育的常见原因有许多建议，但通过使用更有效的DNA测序技术和大型临床数据库，正在发现新的遗传原因（表 4）。还有许多其他建议的病因或促成因素缺乏数据或间接因素，包括轻微的激素紊乱，维生素和矿物质的膳食缺乏，阴囊体温调节紊乱伴或不伴精索静脉曲张和辅助性腺炎症。目前睾丸发育不良综合征和活性氧（ROS）损伤是局部的。睾丸发育不良综合征的概念源于人们的担忧，即环境中的毒素与遗传易感性一致，正在影响睾丸发育。它包括激素抑制（“内分泌紊乱”）在胎儿生命期间通过影响母亲的不利环境，饮食，生活方式或其他影响来增殖Sertoli细胞前体，间质细胞和生殖细胞的增殖，并导致隐睾症，尿道下裂，原发性精子原发性缺陷和睾丸癌的风险增加。[21]尽管TDS假说对这些疾病的关联具有吸引力的统一性，但实际的疾病机制仍然未知，并且尚未得到证实。ROS被认为是精液中精子异常，精子头部DNA链断裂和精子凋亡标志物之间关系的因果关系。[22]这些致病机制在男性不育症中的重要性仍有待确定。

基于治疗效果的男性不育原因分类如表1所示。在这种分类中，有效的治疗是指通过临床试验已知或证明的医疗干预，以提高男性通过或人工授精产生受孕的机会，并且不包括使用体外受精（ IVF ）或胞浆内单精子注射（ ICSI ）来绕过损伤。

表1 按提高自然受孕率的医疗干预效果对男性不育症进行分类

不可逆不育的患者通常可以通过标准临床评估（表 2）和一些简单的检查（表 3）将不可逆性无菌的患者与具有潜在可治疗疾病或生育力低下的患者区分开来。临床评估

表2 不孕不育者的临床评价

历史 ：

影响睾丸的疾病或损伤，

青春期发育

性表现

生育暴露

职业，习惯

体格检查：

·常规

·男性化

·男性乳房发育症

·身体比例和体重指数

·阴囊检查

睾丸大小

附睾

瓦萨

精索静脉曲张

表3 不孕不育者的基本调查

精液分析：

精液量、精子浓度、活力、形态和精子抗体

激素测量：

黄体生成素、卵泡刺激素、催乳素、睾酮、性激素结合球蛋白

成像：

阴囊超声，前列腺和精囊经直肠超声，垂体磁共振成像

睾丸活检：

针穿刺：细胞或组织，开放性

三、病史

夫妇的双方都需要参与对结果的评估和讨论，这一点怎么强调也不过分。这对夫妇对不孕症诊断的情绪反应可能会干扰临床评估和管理。当这对夫妇感到尴尬，敌意或困惑时，不得透露私密信息。既往性传播感染或妊娠可向伴侣隐瞒。

四、不孕症的性质和持续时间

既往妊娠和每次怀孕所花费的时间和不孕症的持续时间是重要的预后因素。这对夫妇可能意识到与不孕症相关的问题，例如以前未降的睾丸或睾丸炎。一些表现为不孕症持续时间较短的人可能不知道正常的人类妊娠率。调查计划取决于发现可补救的异常的可能性和女性伴侣的年龄。

五、家族史

应考虑家族史，但可能不知道，因为不孕症通常不会公开讨论。[25, 26]越来越多的男性不育的染色体和遗传原因被发现（表4）。其中一些会导致不育，并且是隐性疾病或新生突变。其他人可能只会稍微影响生育能力，因此可能没有不孕症的家族史。最重要的包括Kallmann综合征，肌强直性营养不良，雄激素受体缺陷，促性腺激素和促性腺激素受体缺陷，囊性纤维化和双侧先天性缺乏血管，以及染色体重排/无上位和Yq微缺失。[18, 19, 27, 30-37]然而，总的来说，他们解释了不到10%的男性不育症。

有许多儿科综合征涉及性腺功能减退或睾丸未降，伴有生殖器模糊、多发性畸形、肥胖或智力迟钝，但患有这些综合征的患者通常不进行不孕症的治疗。其他遗传性疾病可能与不孕有关，例如先天性肾上腺皮质增生、血红蛋白病、亨廷顿病、多囊肾和线粒体疾病。[27, 38-41]某些疾病的易感性也可能具有遗传基础，例如易患睾丸扭转的阴道外翻体的解剖变异，Young综合征与婴儿期汞中毒的关联以及精子自身免疫的家族方面。具有精子自身免疫力的男性血清中器官特异性自身免疫性疾病的家族史和甲状腺和胃壁细胞自身抗体的频率增加。[42]此外，精液分析结果不佳的男性的兄弟往往比预期的不育。[25, 26]因此，假设大多数男性不育症的遗传原因或易感性都会被发现。然而，男性不育症的常见类型或关联仍不清楚遗传因素：特发性少精子症，软骨病，畸形精子症和睾丸未降。

表4 不育男性的遗传和染色体缺陷：已知或怀疑

六、充足性和时机

有关阳痿和射精障碍的信息很重要，因为在排卵时间附近阴道内积液对生育能力至关重要。不频繁的在不孕症的夫妇中很常见。低下可能由雄激素缺乏症、全身性疾病或对不孕症的心理反应引起。

七、童年和青春期发育

儿童期对或阴囊疾病（例如尿道下裂、尿道外裂、尿道瓣膜、睾丸未降、腹股沟疝、鞘膜积液）的治疗可能相关（参见 Hutson 一章）。性成熟可能延迟和不完全伴有原发性或继发性性腺功能减退症。可能存在需要治疗的相关生长问题。青春期早期和生长导致身材矮小提示先天性肾上腺皮质增生。[38, 39]一般健康：任何疾病，急性或慢性，都会以非特异性方式损害精子的产生。急性危重疾病，如严重创伤、手术、心肌梗塞、烧伤、肝衰竭、中毒和饥饿，通常伴有促性腺激素分泌抑制和继发性性腺功能减退症。相反，促性腺激素水平升高的原发性睾丸疾病可能发生在慢性疾病中。雄激素向雌激素的外周转化增加可能会产生一些女性化的特征，例如男性乳房发育症。性腺功能减退和女性化与慢性肝病的关系是众所周知的。类似的原发性、继发性或混合性性性腺功能减退症可能与其他慢性疾病一起发生，例如慢性贫血、慢性肾衰竭、类风湿性关节炎、慢性脊髓损伤、甲状腺疾病、库欣综合征、肥胖、人类免疫缺陷病毒 （HIV） 感染和肿瘤。性激素结合球蛋白水平在某些疾病（如肝硬化和甲状腺毒症）中升高，但在肥胖、皮质醇增多症和甲状腺功能减退症等其他疾病中受到抑制。[43]许多药物对生殖系统有副作用。海洛因成瘾和鞘内麻醉输注以控制慢性疼痛抑制黄体生成素的分泌。[44]发烧会导致持续数月的短暂下降。[43, 45, 46]糖尿病可能与早期不受控制的阶段的阳痿，伴有自主神经病变的射精性疾病，精子自身免疫和ROS受损的精子有关。患有肾脏疾病的男性可能患有多因素原因的不孕症，包括慢性疾病引起的睾丸衰竭，细胞毒性药物暴露，锌缺乏以及肾移植期间对血管或血液供应的损害。然而，与肝硬化一样，只要代谢失代偿不严重，精液质量通常足以生育。与慢性窦肺疾病（杨氏综合征）相关的附睾梗阻过去在澳大利亚和英国经常被诊断出来，但在其他地方却很少见。[48]一些杨氏综合症病例可能是由儿童时期含甘汞的出牙粉引起的。[49]这些在1950年代中期从市场上撤出，当时发现它们会引起粉红色疾病，并且很少见杨氏综合症。胎儿风疹可能导致血管发育不良。支气管扩张症和鼻窦炎常见于睫毛缺陷导致活动精子的男性。[50]也可能存在坐位与内位。

八、睾丸症状    

以前睾丸未降在接受不孕症调查的男性中很常见。[14, 51, 52] 睾丸未降可能与其他先天性畸形和胎儿发育过程中睾丸激素产生或作用的障碍有关，例如卡尔曼综合征、胰岛素样因子 3受体突变，雄激素受体突变或雄激素代谢缺陷，以及子宫内己烯雌酚暴露。在西方国家，这种情况通常在儿童早期得到治疗，但早期手术是否会降低随后生精障碍的严重程度尚不清楚。一项针对 9 个月与 3 岁时单侧可触及睾丸下降的睾丸固定术的随机对照试验表明，9 个月时手术后睾丸显着增长，直至 4 岁，但在 4 岁时接受治疗的患者睾丸大小没有变化3 岁 [53]。这导致了治疗睾丸发育不良的临床指南，建议对 6 至 12 个月大的先天性睾丸进行睾丸固定术，并尽快对后来发现的睾丸和后天发育不全的睾丸进行睾丸固定术。希望这将减少随后的睾丸肿瘤和生精缺陷的发生率。尽管早期进行了手术，但睾丸营养不良可能会导致成年后的下降失败和精子产生缺陷。很难以其他方式解释单侧睾丸未降的男性在不育人群中如此频繁。双侧睾丸未降的生育前景比单侧睾丸未降。双侧睾丸固定术后不孕症的发生率约为普通人群的六倍，发生在大约一半的男性中，而单侧睾丸固定术后，不孕症增加了两倍，影响了大约 10%。[51]可能存在相关的附睾畸形。[54]由于血液供应的干扰或偶然的扭转，睾丸在手术后很少会萎缩。严重的睾丸疼痛和肿胀发作可能由扭转、睾丸炎或附睾-睾丸炎引起，随后可能出现睾丸丢失或萎缩。炎症后萎缩在腮腺炎睾丸炎中尤为常见，但在腺热和布鲁氏菌病等其他疾病中很少见。[55]细菌来源的附睾-睾丸炎通常与尿道炎或尿路感染有关，并且可能伴随着举重引起的紧张。性传播疾病很重要，尤其是在伴有附睾疼痛或肿胀的情况下。一些患者在附睾尾部有淋球菌感染后梗阻，没有明确的或承认的附睾炎病史。发育失败和一个或两个睾丸的大小减小是生精缺陷的重要症状。睾丸扭转可能导致萎缩。在疝气修复和肾移植期间，血管可能会受损。睾丸活检可能会无意中损伤附睾，特别是如果没有发现睾丸后倾并且在没有将睾丸从被膜中取出的情况下进行活检。同样，扭转、鞘膜积液或附睾囊肿的手术可能导致附睾阻塞。阴囊血肿和睾丸梗塞可能会干扰睾丸的血管供应。很少，自身免疫性睾丸炎是由睾丸损伤或炎症引起的。即使没有睾丸未降史，睾丸肿瘤和原位癌在不育男性中的发生频率也会增加。[21, 56]

九、医源性不孕症 

睾丸恶性肿瘤、白血病、淋巴瘤和严重的自身免疫性疾病由细胞毒化疗和放疗引起的输精管结扎和仅支持细胞综合征是医学诱导的不孕症的最常见形式。[57, 58] 虽然某些治疗方案仅暂时抑制精子发生，生育能力的恢复是不可预测的。烷基化剂，如环磷酰胺和白消安，会破坏精原细胞。 [58]抗代谢物可用于治疗银屑病、类风湿性关节炎或异种移植排斥，并且可能对精子发生产生短暂的不良影响。[43, 59] 使用柳氮磺胺吡啶治疗炎症性肠病或关节炎会导致精液质量的可逆损害。[43]停止使用柳氮磺胺吡啶通常会在几个月内显着改善精液质量。许多其他药物对精子发生或性功能有实际或潜在的不良影响，包括雄激素、合成代谢药物、雌激素、糖皮质激素、西咪替丁、螺内酯、抗菌药物（尤其是呋喃妥因）、抗高血压药物和精神药物。然而，在实践中，这些并不是不孕症的常见原因。[43]

十、抗精子因子    

职业和环境暴露可能会影响生殖。[60, 61] 暴露于频繁的桑拿浴、车辆产生的热量开车、用火炉，也许在夏天在户外工作可能会导致精子发生下降。 肥胖和精索静脉曲张导致的睾丸热交换受损可能会加重这种影响。 

在工作场所或其他地方接触化学品，尤其是杀线虫剂； 有机磷酸盐； 雌激素; 苯; 和焊接、锌、铅、镉和汞的烟雾，可能有抗生精作用。 

各种社会药物，包括烟草、酒精、大麻和麻醉剂，都可能具有抗精子能力，但这些药物通常需要大量使用才能产生副作用。一些成瘾者有其他器官损害，例如肝硬化， 可能进一步损害睾丸功能。

十一、体检

进行一般体格检查（见表 2 ），并在特定情况下寻找特定的异常，例如，呼吸系统疑似生殖道阻塞或无活动精子，前列腺用于射精导管阻塞或前列腺炎，内分泌系统用于垂体功能减退症或与睾丸衰竭相关的其他缺陷，神经系统用于伴有障碍的自主神经病变， 垂体肿瘤伴视场缺损，以及卡尔曼综合征伴低血症。

1、男性化

男性之间的头发分布差异明显。面部、、腋毛和体毛的生长丧失或减少是雄激素缺乏症的重要特征，但患者通常无法识别。男性可能会注意到剃须的频率降低。生殖器和发育的阶段可以根据 Tanner 的方法记录。太监比例（手臂跨度大于身高 6 厘米或耻骨到地面测量值大于身高的 6 厘米，长度超过身高的一半）是由骨骺迟缓融合引起的，是白人或亚洲人青春期延迟或不完全的征兆，但睾丸功能正常。

2、男性乳房发育症

轻度男性乳房发育症在任何原因睾丸衰竭的男性中很常见。[43]明显的男性乳房发育症可能与Klinefelter综合征，肝硬化，雄激素受体缺陷，产生雌激素的肿瘤或合成代谢类固醇和人绒毛膜促性腺激素滥用有关。溢乳在男性中很少见，通常但并不总是与高催乳素血症相关。[64]

3、外生殖器

检查阴茎的鼻孔位置、包茎、尿道狭窄和佩罗尼氏病很重要，因为这些可能会影响射精的充分性或完整性。尺寸不足似乎是导致不孕症的一个非常罕见的原因。[65]

阴囊内容物的检查对于评估男性不育症至关重要。图172-1概述了检查的一般方法。该检查应在男子躺着和站立的情况下进行。睾丸的身体，头部，身体以及附睾和输精管的尾巴在两侧都触诊，如图所示。有时很难彻底检查阴囊，因为发痒或阴囊非常紧绷。睾丸可能缩回浅浅腹股沟区域，特别是如果小。阴囊中不存在的睾丸可能在腹股沟的皮下组织中可触及，偶尔在腹股沟管中可触及。阴囊中可触及的输精管和附睾残余物表明睾丸已完全萎缩 - 消失的睾丸。[66]

4.睾丸测量

睾丸体积通过与睾丸计（正常：15-35 mL）的比较来确定。在没有精索静脉曲张的情况下，左右睾丸的大小大致相等。睾丸体积与体型和每次射精的精子数量有关。由于精原小管占睾丸体积的90%以上，精子发生的损害通常与睾丸尺寸减小有关。睾丸萎缩提示精子发生严重受损。

图1用于测量睾丸体积的直立体仪。

5.睾丸异常

触诊疼痛或过度压痛提示炎症。睾丸感觉正常丧失可能伴有慢性炎症、神经病变或肿瘤形成。睾丸的稠度或柔软度降低是精子发生减少的特征。形状异常和硬肿块提示肿瘤或疤痕。

6,附睾异常

可触及的异常包括先天性输精管缺失或其他发育失败、附睾尾部头部或结节增大伴梗阻、精子膨出以及其他囊肿和肿瘤。在睾丸非常小 （8 mL）可能与少精子症有关，但几乎没有实际意义。血精症通常是尿道轻微出血的结果，但必须排除严重的疾病，如生殖道肿瘤。精液的其他变色可能表明辅助性器官的炎症。精液可能呈黄色，伴有黄疸或萨拉唑吡啶给药。液化和粘度缺陷相对常见，可能是由辅助性器官功能障碍引起的。虽然这些可能会导致精液分析和精子制备辅助生殖技术（ART）的问题，但它们可能与生育能力无关。精子凝集在精子自身免疫中很常见，但也可能由于其他原因而发生。

10.无精子症

精液中精子完全缺失需要在反复测试中确认，对精液进行剧烈离心并仔细检查沉淀。库珀和其他人已经证明，使用更灵敏的精子计数方法（例如荧光显微镜）在明显无精子的样本中可能发现了精子。[76]在极少数情况下，疾病或收集困难会导致短暂的无精子症。但是，这也可能由于不明原因而发生。对于严重的生精性疾病和一些阻塞，精子可能间歇性地存在于精液中。如果可以找到任何活精子，这些精子可以冷冻保存用于胞浆内单精子注射（ICSI）。

11,少精症

精子浓度低于1500万/mL或优选总数（浓度X体积）小于3900万被归类为低精子。[68]这个数字代表了对使用WHO方法预先形成的精液分析分析的第5百分位，这些志愿者的伴侣怀孕时间为≤12个月，用于5千世卫组织精液分析手册版 。精子浓度与精液质量的其他方面之间存在相关性。运动性和形态通常都与少精子症有关。

12.弱精症

弱精症被定义为精子活力小于40%或小于32%，快速进行性运动。[68]应排除因精子暴露于橡胶（特别是避孕套）、杀精剂、极端温度或收集和检查之间的长时间延迟而引起的假性虚弱。精子活力低是少精子症的常见伴随，并且通常还与提示精子发生缺陷的形态缺陷的混合图像有关。

当精子活力为零或极度虚弱症（运动精子小于5%）时，可以通过电子显微镜评估精子的特定超微结构缺陷。[50, 78]无动力臂、其他轴突缺损、线粒体异常、纤维鞘或外层致密纤维紊乱或超微结构正常。标准精液分析通常显示正常的精子浓度和形态，但可能存在尾部异常：短，直或厚的尾巴，或中间缺陷。活力测试有助于将这组患者与坏死精子症患者区分开来。精子结构缺陷的患者或许能够接受ICSI治疗。虚弱症也可能与精子自身免疫有关。其他中度运动缺陷的原因尚不清楚。

绝对无精子症（只能取回不动精子的情况）的报道频率为1/5000男性，这意味着生育预后非常差。目前用于在绝对无精子症的情况下为ICSI选择活精子的选择方法基于在程序之前添加到样品中的化学物质或在程序期间完成的生物物理方法。使用己酮可可碱（一种磷酸二酯酶的非选择性抑制剂）进行非运动性精子治疗已被研究并被证明是一种有效的方法。茶碱是一种非选择性的磷酸二酯酶抑制剂，与己酮可可碱相比，其半衰期更长，最近，在一项关于选择ICSI的解冻睾丸精子的前瞻性研究中也进行了研究[83]。茶碱处理的解冻精子比较

未经处理的精子在搜索时间方面显示出显着改善，受精和胚泡率增加以及更高的植入和临床妊娠率。在最近的一份病例报告[84]中，茶碱已被证明是一种有效的药物，用于刺激逆行射精和总精子无精症的患者的运动性精子，并且据报道有健康的活产。

据报道，其他精子选择方法如精子尾巴柔韧性测试（STFT）[85]，低渗透肿胀测试（HOS）[86，87]和激光射击系统[88]是有用的。

13.死精症

区分坏死精子症和其他类型的严重软骨症很重要，因为一些坏死精子症患者尽管精子活力低，但仍会产生妊娠。[40, 79, 89, 90]坏死精子症的特征是通常小于20%至30%的总活力，小于5%的进行性运动，并且活力试验小于30%至40%，表明死亡精子的比例很高。必须排除严重虚弱症的其他原因，如精子自身免疫和收集问题。坏死精子症的严重程度可能会波动，特别是随着频率的变化。[79, 90]坏死精子症的特征是精子活力的改善和射精频率的增加。这种情况可能是由于附睾末端精子储存缺陷或生殖道淤滞引起的，并且还发生在慢性脊髓损伤和与射精管区域囊肿相关的成人多囊肾病中。[40, 89]射精精子中有变性的超微结构特征，但在睾丸活检中有晚期精子的正常结构。[79, 89]用抗生素治疗可能具有有益效果，但这尚未得到证实。这对夫妇应该每天一到两次，持续 3 到 4 天，直到排卵时间。

14.畸形精子症

畸形精子症是通过光学显微镜评估的具有正常形态的精子的减少百分比（