自然杀伤细胞（Natural killer cell，NK细胞 )，是肿瘤和病毒感染免疫中的“第一反应者”，可自发识别体内异常细胞，并通过细胞毒性作用将其迅速清除，同时产生各类促炎细胞因子和趋化因子，招募和激活其他免疫细胞以启动适应性免疫反应。
NK细胞已经成为抗肿瘤免疫治疗的重要靶点。今天，我们来了解一下如何激活人体免疫“第一反应者”——NK细胞。
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NK细胞激活机制
NK细胞是由一系列激活和抑制受体转导的信号之间的动态平衡调节的。正常细胞表面通过表达MHC-I分子，引发NK细胞的抑制性信号传导，避免NK细胞的攻击。
然而，病毒感染的细胞或肿瘤细胞通常下调MHC-I的表达，逃避依赖于检测MHC-I呈递的抗原肽的CD8+T细胞的识别。相反，这种MHC-I抑制性受体配体的缺失和/或活化受体配体的上调，可使NK细胞激活，从而引发NK细胞的自发攻击。NK细胞激活后，通过释放大量的穿孔素和颗粒酶来诱导靶细胞凋亡。
NK细胞杀伤肿瘤细胞主要通过以下四种方式完成，分别是：
直接杀伤
NK细胞直接通过胞吐作用，释放穿孔素和颗粒酶等细胞毒性颗粒，穿孔素在靶细胞表面穿孔，使颗粒酶进入靶细胞诱导靶细胞凋亡。
诱导细胞凋亡
活化NK细胞表达Fas（CD95）配体和TRAIL（肿瘤坏死因子相关诱导凋亡配体）分子，诱导CD95+靶细胞和TRAIL受体阳性的靶细胞通过内源酶的级联反应发生凋亡，使靶细胞进入程序性凋亡状态。
细胞因子介导杀伤
NK细胞能合成和分泌多种细胞因子（如IFN-γ、TNF-α、IL1、IL5、IL8、IL10和G-CSF等），直接作用于靶细胞，或通过进一步激活其他种类免疫细胞攻击靶细胞。
抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）
NK细胞低亲和力的CD16分子与靶细胞IgG抗体复合物结合后，活化蛋白酪氨酸激酶（PTK），使PLC γ的酪氨酸磷酸化，裂解膜磷酯酰肌醇为三磷酸肌醇（IP3）和二酰甘油，IP3增加细胞内游离钙浓度，进而释放细胞毒性物质（如穿孔素和颗粒酶）。
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细胞因子激活NK细胞
细胞因子是维持多种免疫细胞激活和功能性的关键成分，通过多种激活性细胞因子或抑制性细胞因子的拮抗剂，能够刺激并增强患者NK细胞的抗肿瘤作用。
IL-2
IL-2可直接刺激T细胞和NK细胞的增殖和活化。最初发现用IL-2刺激人外周血单核细胞会扩增细胞毒性细胞，命名为淋巴细胞活化杀伤细胞（LAK）。随后的研究发现，LAK细胞对肿瘤的破坏主要由NK细胞介导。后续研究发现，IL-2可诱导抑制性调节性T细胞（Treg）的产生，其限制了IL-2激活NK细胞的应用。
IL-15
IL-15是IL-2最有前途的替代品。重要的是，IL-15刺激NK和CD8+T细胞，但不刺激Treg细胞。体外研究表明，IL-15可以增强被TME（肿瘤微环境）耗尽的NK细胞的功能。在缺氧条件下，用IL-15治疗功能失调的肿瘤来源的NK细胞，可以恢复线粒体的完整性，增加颗粒酶B的表达，减少细胞凋亡，增强NK细胞毒性和IFNγ的产生[1]。
IL-12
IL-12主要由抗原呈递细胞，特别是DC和巨噬细胞产生，刺激CD8+T细胞和NK细胞的募集、效应功能和IFNγ的产生。除了直接激活NK细胞外，IL-12还刺激Th1产生IFNγ和IL-2，从而刺激NK细胞产生