药品GMP审计导读：
本课件根据国家局审核查验中心（CCD）相关模版和GMP（2010年修订）及相关附录编制。
一、总论
1. 审计的目的和意义
2. GMP审计分类
2.1 内审
2.2 外审
2.3 GMP检查
审计的目的和意义
1. 目的：
1.1 GMP 313条的符合性
1.2 质量管理体系的完整性和是否有效运行
2. 意义：
2.1 GMP第2条：药品质量管理体系应当涵盖影响药品质量的所有因素，包括确保药品质量符合预定用途的有组织、有计划的全部活动。有效的审计可以证明药品质量管理体系是否有效运行。
2.2 GMP第3条、第306条：GMP是药品质量管理体系的一部分，是药品生产管理和质量控制的基本要求。
质量管理部门应当定期组织对企业进行自检，监控GMP的实施情况，评估企业是否符合GMP要求，并提出必要的CAPA措施。
GMP审计分类
1. 内审
1.1 自检
1.2 药品质量管理体系回顾（管理评审）
2. 外审
2.1 供应商及第三方服务商如计算机化系统和委托检验审计
2.2 客户审计
2.3 委托生产审计
3. GMP检查
3.1 日常监督检查
3.2 专项检查
3.3 GMP认证检查
3.4 注册现场检查
3.5 飞行检查
内审
自检的意义：GMP自检是指制药企业内部对药品生产实施GMP的检查，是企业执行GMP的一项重要质量活动。在ISO中称为“内部审核”、“内部审计”。实质上也是对企业完善质量管理体系自我检查，通过GMP自检，发现企业执行GMP时存在的缺陷项目，并通过实施纠正与预防措施来进一步提高GMP执行的持续性、符合性、有效性；或通过自检进行持续改进。
GMP明确了自检应涵盖的范围：
第三百零七条 自检应当有计划，对机构与人员、厂房与设施、设备、物料与产品、确认与验证、文件管理、生产管理、质量控制与质量保证、委托生产与委托检验、产品发运与召回等项目定期进行检查。
企业在每次自检活动之前，需要建立检查明细，并应涵盖整个质量管理体系要素，为自检提供检查依据并防止遗漏。检查明细 的制定可以参考GMP检查细则或其他的法律法规，也可以依据公司标准操作规程。
GMP对自检的要求是不断动态发展变化的，监管部门也通过各种形式（例如审计模块）发布其对审计的期望，企业应持续关注监管部门不断更新的审计要求，并根据企业的实际情况进行实施。
自检的法规要求
第三百零六条 质量管理部门应当定期组织对企业进行自检，监控本规范的实施情况，评估企业是否符合本规范要求，并提出必要的纠正和预防措施。
第三百零八条 应当由企业指定人员进行独立、系统、全面的自检，也可由外部人员或专家进行独立的质量审计。
第三百零九条 自检应当有记录。自检完成后应当有自检报告，内容至少包括自检过程中观察到的所有情况、评价的结论以及提出纠正和预防措施的建议。自检情况应当报告企业高层管理人员。
法规要求的关键点在于：
1. 定期进行。企业应根据其质量体系各要素运行的有效性和符合性的具体情况，确定自检频次，一般不应该超过一年。如果频繁发生重大缺陷，应及时启动自检程序，或缩短自检间隔。
2. 符合性。从法规的角度来说，自检是要发现不符合法规的缺陷。但对于企业而言，自检也要发现不符合内部程序、或发现影响其运行绩效的不足。
3. CAPA。对自检发现的缺陷，要采取有效的纠正措施和预防措施，这也是自检的目的所在。
4. 计划性和全面性。企业进行自检，要预先进行详细的策划和计划，要覆盖质量体系的各个方面，要有足够的覆盖面和深度。一次有效的自检活动，能够通过自检中发现的缺陷，全面评估质量管理体系的真实运行状态，并通过采取CAPA使质量管理体系运行绩效提高到一个新的水平。
5. 独立性。自检人员应独立地进行检查，自检人员需经过培训、考核、具有一定的经验等确认过程的资格认可，一般情况下，不不能检查本部门，确保自检的有效性。
6. 对自检过程中的检查事项要进行完整的记录。以确保能够通过此记录可以追溯到发现的事项。自检过程中的记录按质量记录进行管理。
自检的实施
1. 自检小组的组成。公司安排经过资格确认的人员组成，自检小组可按不同专业进行分工，一般由公司的质量负责人担任组长。
2. 自检实施计划。自检实施计划应列出将要检查的要素、审核的内容、时间安排等。
3. 自检准备。包括：回顾前次自检或外部审计的发现项、被检查部门的要素发布及相关文件的审核计划、熟悉相关程序和法规。并撰写检查提纲等。
4. 首次会议。也可以以其他形式，如：通告、邮件等。
5. 现场检查和文件检查。自检人员展开检查，通过察看现场和审核文件记录，记录必要的信息来确认缺陷项目。自检小组内部应当定期或不定期开会，讨论自检过程中发现的问题。
6. 末次会议。会议上需澄清所有的自检过程中发现的缺陷和实际情况，初步评估缺陷的等级，以及相应的纠正和预防措施。
自检报告及后续管理
GMP第三百零九条 自检应当有记录。自检完成后应当有自检报告，内容至少包括自检过程中观察到的所有情况、评价的结论以及提出纠正和预防措施的建议。自检情况应当报告企业高层管理人员。
自检报告内容至少包括：编号、自检类型、自检日期、自检内容、检查区域、缺陷描述、整改措施、执行人、计划完成日期等。
自检报告最好经过自检人员和被检查部门签字确认，并分发给被检查部门和相关部门。
自检后续管理：企业应针对自检中发现的缺陷制定相应的纠正措施和预防措施，制定责任人、设定计划完成时限及目标，要建立一个有效的追踪程序，追踪纠正和预防措施的执行。
自检的文件管理
自检活动中所产生的文件，包括：
1. 自检计划
2. 自检记录（报告）
3. 整改要求（报告）
4. 追踪确认文件（如整改报告的核实）等
5. 上述文件均应按质量文件的存档要求进行存档管理
6. 企业的自检程序中应定义自检活动的记录和报告的保存时限以及自检文件的编号规则，便于追溯和档案管理。
药品质量管理体系回顾（管理评审）
质量控制体系（产品实现要素）：如人、机、料、环、法、测（校准与QC室）
质量保证体系：
A. 物料和产品的放行
B. 持续稳定性考察
C. 变更控制
D. 偏差处理
E. 纠正和预防措施（CAPA）
F. 供应商的评估和批准
G. 产品质量回顾（产品审计）
I. 投诉与不良反应
J. 委托生产与委托检验
K. 产品发运和召回
L. 自检
内审的方法
组成审计小组，并对审计小组成员定期进行培训，必要时对小组成员名单不定期进行更新，严格按照GMP法规和公司质量管理手册进行审计。
对审计记录（结果）进行风险评估，采取必要的CAPA，如：
1. 偏差处理
2. 变更
3. OOS/OOT
4. 再验证/再确认
5. 必要的文件修订和培训
6. 预防措施
外审
供应商的审计（原辅料供应商、内包材供应商）
PS：严格按照GMP要求和公司相关管理规程进行审计，特别要注意审计计划、审计小组成员职责的培训，确保审计工作规范、有效！
审计重点：供应商清单、供应商、质量协议、供应商的确认流程、供应商审计、供应商提供的物料质量的年度回顾。
第三方服务商如计算机化系统和委托检验审计：
PS：重点注意数据可靠性的审计，确保数据真实、可靠，同时关注其检验能力！
客户审计：
一般是由外来客户对本公司审计，重点注意本公司质量管理体系的建设和及时、足量供货，同时做好相应的售后服务。
委托生产审计要点
1. 委托生产合同，明确各方职责和技术要求（原则1）
2. 委托生产任何的变更，均应当符合生产许可和注册的相关要求（原则2）
3. 现场考核生产条件、技术水平、质量管理情况，确认生产能力和符合GMP
4. 技术转移文件
5. 生产全过程监控和督导
6. 物料和产品质量标准的符合性（必要时进行供应商审计和检验方法的确认或验证）
7. 受托方的生产条件和质量保证体系的建设情况
8. 产品的放行与发货
9. 共线生产的风险
10. 物料和在产品的物料平衡
11. 物料和成品的帐卡物管理以及流向追踪
GMP检查
日常监督检查：
按照GMP条款或检查组的检查方案进行检查。
重点关注：人员和组织机构、物料管理、生产管理、质量保证、质量控制室、文件管理、确认和验证、偏差和变更管理等方面。
特别注意：
（1）物料的帐卡物和物料平衡
（2）记录的真实性
（3）数据可靠性
（4）确认和验证
（5）变更管理是否合理、合规（是否进行风险评估）
（6）自检
专项检查
按照特定的检查项目、检查目的展开检查。
特别注意：
（1）涉及相关内容的检查（延伸检查）
（2）质量管理体系是否健全并且有效运行
（3）产品质量风险控制
（4）物料的追溯管理
（5）现场生产管理
（6）化验室管理
（7）GMP特别是相关附录的贯彻执行情况
GMP认证检查
一般分为：
1. 首次GMP认证检查
2. GMP再认证检查
3. GMP（再）认证整改复查
具体检查方法：
1、2按照GMP313条和相关附录检查，3按照具体缺陷项目的整改情况逐一核查。
PS：注意不要出现重复性缺陷和延伸项目缺陷，也可参考本省食品药品监督管理局GMP认证办事指南要求。
注册现场检查
根据具体品种，重点关注：
1. 对（再）注册品种生产条件和检验条件的确认
2. 相关品种的工艺验证和工艺一致性
3.（再）注册工艺是否有变更（进行说明）
4. 相关品种的省检报告
5.（再）注册品种现场动态生产情况核查
6. 质量保证和质量控制
7. 生产管理
8. 物料和产品管控
飞行检查
1. 一般是有因检查
2. 按照国家局和省局相关飞行检查方案执行
3. 重点关注：
（1）产品质量是否可控
（2）质量管理体系是否健全并有效运行
（3）生产管理是否有效的防止污染和交叉污染，及混药
（4）物料管控情况
（5）关键人员的履职能力
（6）数据可靠性
来源：网络
编辑整理：德斯特cGMP
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