世卫组织对疫苗接种非常重视，时不时地发一些疫苗科普。前几天发布的一个疫苗科普，竟然给陶医生扫盲了。这个科普关于疫苗里的五种成分，包括：抗原、佐剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂。
这后面四种成分，其实都和疫苗的安全性有关，
最后一个表面活性剂，陶医生也是第一次听说。赶紧咨询疫苗企业专家群，马上得到反馈：多款进口疫苗确实使用了一种叫做吐温80的表面活性剂，但国产疫苗似乎没有使用的。关于这个问题，我稍后再谈。
整体上我给这个科普大赞，但也觉得需要加一些解释和补充。
首先必须指出：这个科普里5种疫苗成分的排序有先后，抗原是每一种疫苗都必须包含的成分，是疫苗能称之为疫苗的根本。就好比药品如果不谈疗效，那就根本不算药，没资格继续谈安全性或价格等问题。
其次，另外4种疫苗成分（佐剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂），不是所有每一种疫苗都必须包括这些成分，其先后顺序与在疫苗里出现的频率高低一致：即佐剂最常见，表面活性剂最少见。
最后，上述5种成分或者是疫苗必须成分，或者是人为添加用于保证疫苗效果与安全性的成分，然而疫苗里还有一大类残留物，就是疫苗生产过程中添加或生成、但最终希望完全去除但还会残留下来的物质，包括：抗生素、卵清蛋白等非人源蛋白、内毒素、非人源细胞DNA等。现有疫苗工艺对残留物控制极为严格，残留量通常规定在纳克级别甚至更低，不必担心这些物质会对人体产生严重健康损害。
No.1 抗原
【疫苗=抗原】，这个等式大致是成立的。
抗原是免疫学里的一个术语，指能够刺激机体产生针对性免疫机制的物质。疫苗研发的关键，就是要找到能够有效刺激人体，使之产生针对某种病原体免疫机制的抗原成分。
就我目前掌握的情况，抗原的化学成分有三类：第一类是蛋白质，第二类是多糖，第三类是多糖与蛋白结合的多糖结合蛋白。
蛋白质抗原：最常见，大约2/3的疫苗种类以蛋白质作为抗原。现役疫苗里的活疫苗、灭活疫苗、裂解疫苗、重组蛋白疫苗，其抗原本质上都是蛋白质，具体有乙肝疫苗、卡介苗、脊灰疫苗、白百破疫苗、手足口疫苗、流感疫苗、宫颈癌疫苗、麻腮风疫苗、乙脑疫苗、水痘疫苗、甲肝疫苗等。
戊肝疫苗的抗原是戊肝病毒结构蛋白
以COVID-19疫苗为例，不管其技术路线如何，抗原都是蛋白质，只是不同技术路线的蛋白质类型略有不同：
灭活疫苗包含整个微生物颗粒，抗原就是病毒表面的各种蛋白质；重组蛋白疫苗的抗原，只是病毒表面的S蛋白或S蛋白上的某块蛋白；病毒载体疫苗和mRNA疫苗比较另类，其原始成分并非抗原，而是编码抗原的基因，这种抗原基因接种于人体后，人体细胞会根据其生产出病毒蛋白，后者才是抗原，具体成分也是S蛋白或S蛋白上的某块蛋白。
多糖抗原：最常见的是肺炎球菌多糖疫苗和流脑多糖疫苗。
这两种细菌多糖疫苗的抗原成分为多糖，但是多糖属于半抗原，只能刺激人体产生体液免疫，不会产生细胞免疫，其产生的抗体并不持久，通常维持3～5年。而且，多糖疫苗对于2岁以下婴幼儿效果极差，甚至有的多糖抗原接种后还会产生免疫耐受，理论上增加感染风险（见：谁能想到：肺炎疫苗的效果是1加1小于2，甚至小于1？）。
由于多糖作为疫苗抗原的效果差强人意，单纯的多糖疫苗越来越不受待见，崛起的是多糖蛋白抗原的疫苗。
多糖结合蛋白抗原：目前有流感嗜血杆菌疫苗、肺炎结合疫苗、流脑结合疫苗。
蛋白质和多糖都属于自然抗原，也就是微生物体的自然成分（COVID-19疫苗里的某些蛋白质经过人工修饰），这个多糖结合蛋白则不存在于自然界，而是为了改善多糖抗原效果不佳而人工合成的抗原。
多糖蛋白作为一种人工合成抗原，其疫苗接种后的效果超过自然感染后的免疫效果。很多人可能认为，疫苗的效果不可能超过自然感染，这可能受到【自然的才是最好的最美的】观点的影响，然而该观点只是一厢情愿的田园情怀，并未被证实过。多糖蛋白疫苗的出现，正好证伪了这个观点。
所以，在肺炎疫苗和流脑疫苗都同时有多糖疫苗与结合疫苗的情况下，当然是首选结合疫苗了。
No.2 佐剂
佐剂就是用于增强疫苗效果。
最常用的佐剂是传统铝佐剂（氢氧化铝/磷酸铝），在乙肝疫苗、白百破疫苗、甲肝灭活疫苗、手足口疫苗、COVID-19灭活疫苗和重组蛋白疫苗、肺炎结合疫苗、部分宫颈癌疫苗、出血热疫苗等疫苗里都有使用。
乙肝疫苗里的氢氧化铝佐剂
史克公司有两种新型佐剂（氢氧化铝与脂多糖等的混合物）分别用于宫颈癌疫苗和带疱疫苗，效果惊人，后者直接干掉了只用氢氧化铝佐剂的默沙东带疱疫苗，虽然不良反应比例偏高，但在可接受范围内。
史克带疱疫苗的AS01b佐剂系统
Novavax公司的COVID-19重组蛋白疫苗也使用了一种从南美洲皂角树上提取的皂苷做成的新型佐剂Matrix-M，使其只需接种2剂就获得了目前最高水平的抗体，该疫苗已经接近批准使用。我国的重组蛋白疫苗使用的只是氢氧化铝佐剂，需要接种3剂，且抗体低于前者。我国的三叶草生物也引进一种叫CpG加铝的新型佐剂，用于其COVID-19重组蛋白疫苗，目前该疫苗正在做。
Novavax的Matrix-M佐剂是其高效的重要原因之一
诺华公司的新型佐剂MF59早已用于流感疫苗，适用于免疫系统迟钝的老年人群。
氢氧化铝是局部硬结和脓肿的主要原因，新型佐剂虽然效果很好，但是不良事件报告率明显高于传统的铝佐剂，而且很难降下来，因为效果好就意味着对免疫系统刺激强，后者就会产生各种不适（多数可以忍受）。
中国疫苗目前在佐剂领域较为保守落后，希望这次COVID-19疫苗能促进对佐剂的重视。
No.3 防腐剂
防腐剂的用途是避免疫苗在储存和使用过程中被细菌或真菌污染。
最常用的疫苗防腐剂是硫柳汞。由于含有汞，硫柳汞一度被认为可能危害神经系统。经过几十年的研究，并未发现疫苗用硫柳汞导致神经系统损害的证据，但是出于谨慎起见，疫苗能不用硫柳汞就尽量不用。此外，还有苯酚、甲醛、甲氧甲酚、苄索氯胺也可用作疫苗防腐剂。
随着疫苗生产技术的提高，单剂次疫苗绝大多数都不需要添加防腐剂，其生产过程本身已经过滤掉杂菌，能保证灌装成品的疫苗接种于人体前不被污染。另外，由于严格的使用控制，即便多剂次包装疫苗也会在开启后很短时间内用完（中国要求疫苗打开后1小时内用完，否则强制废弃），也不必担心被杂菌污染。
由于某些疫苗长期使用硫柳汞作为防腐剂，从多剂次改为单剂次后，疫苗企业会习惯性地在单剂次疫苗里添加硫柳汞，这样做其实没有科学证据，这是一种过于谨慎的做法，我不赞成。
某厂家的单剂次流感疫苗里仍有硫柳汞
中国的所有COVID-19疫苗，都没有使用防腐剂，即便后来改成单瓶2剂次包装也没有使用，这是一件值得表扬的事，说明我们对自己的疫苗生产过程洁净程度非常自信。我希望那些没必要用但目前仍在使用防腐剂的疫苗，能够摒弃保守的思路，尽早去除防腐剂。
No.4 稳定剂
稳定剂，是让疫苗稳定保持其特性的物质，又被称为保护剂，我的理解是：稳定剂用于保护疫苗的有效性，而不是保护其安全性。
稳定剂有糖类、尿素、氨基酸、人血白蛋白、明胶等，冻干剂型的活病毒疫苗全部需要使用稳定剂，一些灭活病毒疫苗也需要用到。
水痘疫苗目前全部都是冻干活病毒疫苗。由于水痘病毒非常娇弱，不用稳定剂就无法保证疫苗有效期内有足够剂量的活病毒，就可能影响疫苗效果。下面某企业的水痘疫苗，一共用了8种稳定剂，几乎是稳定剂大全了。
明胶，是一种来源于动物（主要是猪）的胶原蛋白，可以在疫苗冻干过程中阻止疫苗活性组分的变性或失活，减少冻干和储存过程对病毒造成的损伤。然而，明胶已经被证明是疫苗引起过敏的主要原因之一。除了水痘疫苗，卡介苗、麻腮风疫苗、黄热病疫苗、狂犬病疫苗、乙脑疫苗、甲肝活疫苗、鼠疫疫苗中的部分或全部都用到明胶。
如果接种某种含明胶的疫苗过敏，那么理论上接种其他含明胶的疫苗也很可能过敏。由于过敏会随着接触次数增加而加重，含明胶的疫苗如此普遍，很容易出现多次接触明胶而致敏或过敏加重的情况。
中国药监部门早就认识到，明胶是一种高风险辅料。自 2010 年开始，国家药监局就明示：上市或批准临床的活疫苗，使用明胶作为保护剂者，均要求企业尽快开展去除明胶研究，评估疫苗中使用明胶的必要性，尽可能用其他过敏风险低的保护剂替代。
国家药监局对疫苗使用明胶的态度
实际上，使用明胶作为稳定剂很可能只是一种惯例（就像前面说的添加硫柳汞一样），而非必须使用，或者说是一种捡现成偷懒的做法。因为自从药监局发起疫苗去明胶号召后，至2018年已经有7种疫苗稳定剂配方获得了专利。
仍然以水痘疫苗为例，长春百克申请了无明胶疫苗保护剂专利，并推出中国市场上第一个无明胶水痘疫苗，安全性上可圈可点。
长春百克无明胶技术专利
从长春百克水痘疫苗产品说明书上，也确实做到了无明胶，使用的稳定剂为5种：甘露醇、右旋糖酐、蔗糖、海藻糖、人血白蛋白，比前述水痘疫苗少了3种成分。
长春百克水痘疫苗说明书2015版
COVID-19疫苗研发大赛，让很多公众了解到目前最先进的疫苗技术。然而，这些疫苗技术并非适用于任何疫苗种类。
以陶医生对疫苗的理解，在可以预见的将来，仍然会有很多疫苗只能做成活疫苗。这些活疫苗很可能离不开稳定剂，通常至少需要两种以上稳定剂。
应该说，在保证疫苗效果的前提下，疫苗的成分越少越好，稳定剂也是越少越好。所以，去除明胶并非稳定剂改良的终点，新引入的稳定剂可能也会有这样那样的问题，但疫苗越来越安全是可期的。
再举一个稳定剂例子：人血白蛋白。顾名思义，是一种来自人体的血液制品。
由于以前献血不规范和检测跟不上，导致过骇人听闻的血液制品传播疾病事件。很多人从此对血液制品心有余悸，一看到疫苗里含有人血白蛋白，就本能地拒绝，或者接种后知道这个情况就不停纠结。上海曾经有一例接种狂犬病疫苗后不适，患者就怀疑是疫苗里的人血白蛋白让其感染了不明疾病，并不断上访讨要说法。
由于献血制度的完善以及检测能力的大大提高，再出现血液制品传播疾病的事件几乎是不太可能了。目前，根本就没有疫苗里人血白蛋白导致接种对象感染疾病的证据，陶医生相信将来也不会有。
也就是说，实际上并没必要担心疫苗里的人血白蛋白会传播疾病，那是不是就一直用着人血白蛋白呢？肯定不是。前面我说了，疫苗的纯度越高越好，成分越少越好，如果找到了替代人血白蛋白的物质或者不需要使用它的方法，那就应该积极去采纳。
No.5 表面活性剂
表面活性剂是陶医生的盲区，最权威的疫苗学专著——2013年出版的、普罗特金主编的第6版《Vaccines》中，就没有提到表面活性剂。这说明表面活性剂并非一个热门议题，然而根据其作用原理，陶医生觉得其将来在疫苗成分里亮相的频率可能会越来越高。
陶医生咨询疫苗行业专家后了解到，表面活性剂的主要用途是：让疫苗里的脂溶性和水溶性成分充分混合。
最常见的表面活性剂是吐温80，一般指聚山梨酯80。这种成分出现在史克的带疱疫苗、默沙东的宫颈癌疫苗和轮病疫苗、巴斯德的五联疫苗、辉瑞的肺炎13价结合疫苗里。陶医生在这些疫苗说明书里看到过吐温80，但从来没有去想过这是干嘛用的，现在总算填补了这个知识空白。
陶医生发现一个现象：上面这些进口疫苗，涉及四大疫苗巨头的不同疫苗种类，似乎没有规律可循，但竟然都用了吐温80，会不会揭示了疫苗的某种隐秘的共性呢？
吐温80原来是一种油状液体啊
了解到这个现象后，陶医生又有一丝隐隐的不安：国产疫苗里竟然找不到一款使用吐温80的疫苗！
这到底是怎么回事？疫苗行业专家们也无法给我一个合理的解释。
陶医生只能个人认为：这可能只是中外疫苗行业各自的惯例，而不是必须使用吐温80，中国疫苗不用吐温80，在效果和安全性上并不逊色于这些疫苗巨头的产品。如果有高手可以给出更合理的解释，陶医生愿闻其详。
为什么陶医生说，表面活性剂将来会越来越多用呢？
因为在COVID-19疫苗竞赛中表现惊艳的mRNA技术，必须用到脂质纳米颗粒去包裹mRNA，才能保证后者不被降解而转运入人体细胞去合成病毒抗原蛋白质。
既然用到了脂质，又要通过水作为载体来接种于人体，那么理论上mRNA疫苗就需要表面活性剂，将脂质纳米颗粒分散到整个疫苗水液里。这是陶医生的猜测哈，为了验证，我查了辉瑞-BioNT的mRNA疫苗的成分如下：
这个清单将疫苗成分列为4类：有效成分、脂质、盐类、其他。
有效成分就是mRNA；脂质有4种物质，看上去是不同的脂类，应该是构成脂质纳米颗粒的成分吧；盐类中的磷酸盐可能是调解疫苗pH值的缓冲剂，氯化钾和氯化钠用途不明确，也许是调渗透压的；其他只有蔗糖，可能有稳定剂的作用，也可能是为了保持某种渗透压。
总之，这个成分表里没有吐温80，也没有其他看起来像表面活性剂的成分（不好意思，我只知道吐温80这一种表面活性剂），咋办？
我又查了Moderna的mRNA疫苗成分，也是这4类，脂质和盐类的具体成分与辉瑞疫苗有所不同，有效成分和其他与辉瑞疫苗一样。也没发现吐温80和像表面活性剂的东西，咋办？
然而，表面活性剂的原理就是水乳交融，mRNA疫苗里有乳（脂质）也有水，按理不该没有表面活性剂啊！
陶医生不死心，把两种疫苗的脂质成分每个都查了一遍，终于发现了嫌疑犯：聚乙二醇2000（PEG2000）！
嘿嘿，证据确凿如下：
再一搜索，妈呀！原来浓眉大眼的胆固醇更是纯天然表面活性剂！还学了个英文单词：surfactant表面活性剂，真是赚了！
也罢也罢，不学化工的我不知道这些也正常，是不是？
4个脂质成分中有2个是表面活性剂，已经够多了；其他2个成分要么是名称超长的字符串，要么是神秘兮兮的专用代号，我只能知难而退，放弃了。
总之，表面活性剂将随着mRNA疫苗的兴起，成为疫苗成分中不可忽视的一部分，其排名应该高于防腐剂，对其安全性需要加强研究。在其他使用吐温80的药品大规模使用中，已经有确切造成较为严重不良反应的报导。
疫苗的五大成分讲完了，我科普的津津有味，希望你的阅读体验也是如此。
美图欣赏：B细胞正在释放大量抗体，这是疫苗的作用机制