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快来看看治愈前景怎么样~
撰文丨MSHK
HBV 感染呈世界性流行，据统计，全球约有 2.57 亿慢性HBV 感染者。在我国，一般人群HBsAg流行率为5%～6%，慢性乙肝病毒感染者约7000万例，其中慢性乙型肝炎患者约2000万～3000万例。
HBV感染是造成世界范围内肝硬化和肝细胞癌的主要原因。全球每年约有 88.7 万人死于HBV感染相关疾病，其中肝硬化和原发性肝细胞癌死亡分别占 52%和 38%。
近期Gastroenterology上发表的一篇综述对目前管理慢性HBV感染的最佳实践和HBV感染新型疗法及其治愈前景进行了总结。一起来看看吧~
目前的2种治疗方式
肝脏学会指南推荐了两种治疗策略，一种是使用聚乙二醇干扰素α-2a进行48周疗程治疗，另一种是使用推荐的核苷（酸）类似物进行长期治疗。前者能在相对较短的时间内使HBsAg转阴，且HBeAg转阴率相对较高；后者能有效抑制病毒复制，耐受性良好，安全性高。
但这些疗法对cccDNA和整合HBV DNA的影响有限，且不能恢复慢性HBV感染的免疫功能紊乱。因此，迫切需要能够实现高HBsAg转阴率的短期治疗方案。
9种新型疗法
目前治疗慢性HBV感染的在研的新型疗法包括阻断病毒产生、恢复或增强免疫应答。
1
靶向病毒进入的药物
靶向病毒进入的前提是阻断新一轮的肝细胞感染，从而阻止cccDNA的形成，减少cccDNA库。
Bulevirtide和Hepalatide是牛磺胆酸钠共转运多肽受体阻滞剂，可防止病毒进入。Bulevirtide已获欧洲药品管理局有条件批准用于治疗慢性丁肝病毒感染。Hepalatide正在进行II期临床研究。
目前正在开发几种单克隆/多克隆抗体制剂，除了可以防止病毒进入外，还可以降低病毒血症和亚病毒颗粒水平，并可通过刺激T细胞交叉呈递病毒抗原导致HBsAg消失。
GC1102是一种重组乙肝免疫球蛋白，目前处于II期临床试验阶段。VIR-3434是一种新型单克隆抗体，目前正在进行I期研究，初步结果显示，VIR-3434可使HBsAg水平呈剂量依赖性迅速下降，且无明显不良事件发生。
2
靶向病毒转录的药物
抑制病毒产生的另一种方法是通过RNA干扰和反义寡核苷酸靶向编码信使RNA 的蛋白质。
siRNA可以作为诱导治疗，在有限的时间内降低HBsAg水平；反义分子bepirovirsen和IONIS-HBVLRx目前正在进行IIa期临床试验。
3
靶向乙肝病毒聚合酶的药物
靶向HBV聚合酶逆转录酶功能的药物是治疗慢性HBV感染使用最广泛的药物。
ATI-2173是一种乙肝病毒聚合酶抑制剂，可通过非竞争性扭曲HBV聚合酶的活性位点来抑制DNA合成各阶段的核苷酸。
在I期研究中，28天给药后可使HBV DNA平均降低2.8 log10 IU/mL，无任何严重不良事件。在较短的给药间隔内，HBsAg水平未见变化。II期研究正在进行中。
其他靶向HBV聚合酶药物如帕拉德福韦，HS-10234和NCO-48富马酸盐的初步数据显示其与TDF的效果相似。靶向HBV聚合酶RNase H功能的药物正处于临床前开发阶段。
4
靶向乙肝表面抗原释放的药物
HBsAg在慢性HBV感染中以亚病毒颗粒的形式大量循环。核酸聚合物（NAP）是一种短的合成寡核苷酸，能够与HBV亚病毒颗粒相互作用从而降低HBsAg水平。但目前仍需要在更大的患者群体中进行对照研究以进一步评估NAP的疗效和安全性。
此外，S-抗原转运抑制寡核苷酸聚合物（STOPS，一种单链寡核苷酸）可以阻断HBsAg产生所需的细胞蛋白。体外研究表明，与NAP相比，STOPS的效果更佳。然而，相关药物的一期研究结果显示，该化合物没有使HBsAg水平显著下降，目前已停止进一步开发。
5
靶向cccDNA的药物
肝细胞核内cccDNA的消除是治愈慢性HBV感染的关键。几种消除或沉默cccDNA的方法正在临床前开发中。
▌ 基因编辑技术
一项使用来自嗜热链球菌的CRISPR/Cas9系统对HBV感染细胞系进行的研究，成功根除了90%的HBV cccDNA。
然而，在这种方法应用于临床之前，还需要克服几个挑战，包括靶向特异性、安全高效的肝细胞核递送系统，以及提高编辑效率以消除所有cccDNA分子。
▌ 靶向HBV X蛋白（HBX）
HBX会破坏Smc5/6复合体，消除转录障碍，使乙型肝炎病毒基因得以表达。因此，靶向HBX可能是沉默cccDNA的可行方法。Pevonedistat和dicoumarol已被证明可降低HBX表达。
▌ 上调APOBEC3A/B
上调APOBEC3A/B已被证明可导致cccDNA的体外非细胞溶解性降解，但cccDNA的降解是不完全的。
6
先天免疫激动剂
Toll样受体（TLRs）可在许多细胞亚群（包括免疫细胞）中表达，并作为病毒和细菌病原体相关分子模式的传感器在宿主防御中发挥重要作用。几种口服TLR-7/8激动剂正在进行临床试验，包括GS9620、R07020531、RG7795、JNJ-4964和GS-9688。
7
免疫检查点抑制剂
在一项小型的初步研究中，PD-1抑制剂Nivolumab与治疗性疫苗GS-4774联用可使患者HBsAg水平轻微下降，且未观察到严重不良事件。
最近的一项II期研究发现PD-1单克隆抗体Envafolimab （ASC22）可使既往接受核苷（酸）类似物治疗的患者的HBsAg水平降至1.2 log10 IU/mL。
尽管免疫检查点抑制剂可能有效，但考虑到其安全性和不可预测的不良反应还需要更大规模的研究，这也限制了其在慢性HBV感染中的应用。
8
基因工程T细胞
该方法可以更新替代体内耗竭的T细胞，产生功能性T细胞，以消除HBV感染的肝细胞。
9
新型治疗性疫苗
目前新型治疗性疫苗已采用多种方法（包含多种抗原以扩大T细胞应答；改进递送系统；使用新型佐剂；使用联合检查点抑制剂；使用病毒载体等）来提高疫苗效力。不过这些策略还需进一步研究，目前还需要与其他策略（如强效抗病毒药物和其他免疫增强剂）联合使用以恢复患者的免疫力和清除感染。
总结
慢性HBV感染有发展为肝硬化和HCC的风险，应该进行终生监测，有肝硬化和HCC风险的患者应接受抗病毒治疗。虽然目前的治疗与改善临床结果相关，但由于缺乏对cccDNA和整合HBV DNA的作用。
实现功能性治愈的方案可能需要多种药物的组合，包括抗病毒药物、减少病毒抗原负荷的药物和增强免疫应答的免疫调节剂等。
尽管仍存在许多挑战，但正在开发的治疗方法为治愈HBV感染带来了巨大的希望。
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